我如何治疗地中海贫血

地中海贫血（地贫）是一组由于某类珠蛋白基因缺陷，致使珠蛋白链合成缺如或不足所引起的遗传性溶血性贫血。广泛流行于地中海流域、中东、印度次大陆、东南亚及中国南部，如广西、广东、海南、湖南、江西、云南、四川等地区。主要分为α地贫和β地贫两大类。根据临床表现分为轻型、中间型及重型地贫三种类型。近年来根据临床上的输血程度又分为输血依赖型地贫（TDT）和非输血依赖型地贫（NTDT）。TDT是指平时HGB<70 g/L，依赖输血治疗才能生存的地贫患者。常见类型为重型β地贫、重型HbH病、重型β地贫复合HbE病等。重型α地贫又称Hb Bart胎儿水肿综合征，常在妊娠34~40周成为死胎流产或早产后在数小时内死亡，能存活的极其罕见。NTDT是指平时HGB在70~100 g/L之间，不依赖输血生存的地贫患者，常见为HbH病、中间型β地贫、β地贫复合HbE病等。临床上根据地域特点、家族史、临床表现、血象呈小细胞低色素性贫血及血红蛋白分析通常可以诊断，诊断困难者，需通过基因诊断技术确诊。少数情况下中间型地贫和重型地贫临床上难以鉴别，应综合分析、咨询专家。对于临床上无症状或仅有轻度贫血症状的α地贫基因携带者或β地贫基因携带者，临床上无需治疗，只需在婚育时做好优生遗传咨询。TDT和NTDT临床上需要规范化治疗。下面通过对2例典型病例的治疗过程进行分析，分享地贫的治疗理念和经验。

例1，男，17岁。发现贫血6年余，于2013年9月来我院就诊。患者6岁时家人发现其面色苍白、乏力等不适，遂至当地医院就诊，确诊为β地贫复合HbE病。平时HGB维持在70~80 g/L之间，因受凉等原因多次出现感染，HGB最低可降至60 g/L，在当地输血治疗。不规律输血约11次，输血总量约为2 000 ml，无去铁治疗史。2013年9月5日到我院就诊，否认相似家族病史及遗传病史。查体：地贫外貌，发育正常，巩膜黄染，淋巴结无肿大，心肺检查无异常；肝右肋缘下2 cm可及，边缘钝，无压痛及叩击痛，脾肋缘下4 cm可及，踝关节无水肿。血常规示：WBC 11.3×10⁹/L，RBC 3.9×10¹²/L，HGB 81 g/L，PLT 310×10⁹/L，MCV 76 fl，MCH 27 pg，MCHC 318 g/L，血清铁蛋白（SF）900 µg/L，肝铁含量（LIC）13.2 mg Fe/g干重。诊断：①NTDT（β地贫复合HbE病）；②继发性铁过载。给予羟基脲1.0 g/d及叶酸、维生素B₁₂治疗，并行去铁治疗（地拉罗司20 mg·kg⁻¹·d⁻¹）。治疗3个月后复查HGB无明显变化，考虑羟基脲无效而停用羟基脲，持续服用地拉罗司，2016年6月复查：SF 263 µg/L，LIC 3.8 mg Fe/g干重，停用地拉罗司，一直随诊至今。

例2，男，14岁。发现贫血14年余，于2018年1月来我院就诊，患儿6个月时家人发现其面色苍白，查血常规发现贫血，在当地医院经地贫基因分析等检查，确诊为重型β地贫（基因型17M/17M）。此后开始规律输血，每15~25天输红细胞1次，每次1~3单位，维持HGB 70~90 g/L。4岁开始予地拉罗司（30 mg·kg⁻¹·d⁻¹）去铁治疗，SF控制在1 000 µg/L以下。10岁时（2013年）行脾切除术，术后一般情况良好。2018年1月到我院就诊。否认相似家族病史及遗传病史。查体：地贫外貌，生长发育迟缓，巩膜无黄染，淋巴结无肿大，心肺检查无异常。肝右肋缘下3 cm可及，边缘钝，无压痛及叩击痛，踝关节无水肿。血常规：WBC 8.68×10⁹/L，RBC 2.57×10¹²/L，HGB 74.50 g/L，PLT 832.40×10⁹/L，MCV 86.61 fl，MCH 29.00 pg，MCHC 334.80 g/L，网织红细胞（Ret）0.093。SF 883.24 µg/L。肝肾功能、内分泌功能正常。心电图：窦性心动过速，左心室高电压。心脏彩超：左房室稍增大；左室收缩功能测定在正常范围。肺部CT未见异常；胸部骨骼改变及肝脏密度增高，符合地贫改变。腹部超声未见明显异常。我院诊断：①重型β地贫；②继发性铁过载；③脾切除术后。因无同胞及非血缘全相合供者，2018年2月行单倍体造血干细胞移植，供者为同胞妹妹，为β地贫基因携带者（基因型17M/N），供受者HLA配型8/12相合，血型相合。预处理方案为白消安+环磷酰胺+氟达拉滨+抗胸腺细胞球蛋白。他克莫司+霉酚酸酯+甲氨蝶呤预防GVHD，低分子肝素+前列地尔预防肝静脉闭塞病。移植后10 d粒系植入，移植后11 d血小板植入，未发生急性GVHD。移植后1个月发生巨细胞病毒血症、出血性膀胱炎，经治疗好转。复查β地贫基因：基因型17M/N。植入监测（性别染色体）：染色体类型：XX，嵌合率100%。已移植7个月余，已脱离输注红细胞，仍予他克莫司预防GVHD。

笔者结合本2例患者的治疗体会，谈一谈TDT和NTDT的治疗体会。

一、输血治疗

1．TDT：TDT患者应从婴儿期开始进行规则高量输血治疗，维持HGB在90~100 g/L以上，以保证患者的正常生长发育及正常活动，选用ABO及Rh血型同型的红细胞输液，尽量选用滤白红细胞或洗涤红细胞，一般每次输注红细胞8~15 ml/kg，每2~4周输注1次。注意输血相关的不良反应。

2．NTDT：NTDT患者平时HGB>70 g/L以上，一般不需以输血治疗，但在有下列情况时可考虑给予输血：①HGB低于70 g/L；②脾脏进行性增大（HGB下降的水平与脾增大的速度平行）；③生长发育迟缓：身材矮小、继发性性腺及骨龄发育异常；④运动耐量减低；⑤严重的骨骼改变和畸形；⑥妊娠；⑦感染；⑧其他并发症，如心力衰竭、肺动脉高压、血栓栓塞性疾病、下肢溃疡、病理性骨折等[1]。妊娠期间的NTDT应规则输血，维持HGB>90~100 g/L，以保证妊娠胎儿的正常生长发育[2]。

二、去铁治疗

TDT和NTDT患者由于反复接受输血及长期贫血导致肠道铁吸收过多等原因可导致继发性铁过载，过多的铁沉积在心肌、肝、脾、肾、胰腺、脑、骨髓等全身组织器官。可引起相应的细胞损伤及脏器功能衰竭。临床上可出现生长发育迟缓、不孕不育、肝硬化及心力衰竭等表现，其中心力衰竭是地贫死亡的最常见病因，应密切监测和准确评估铁过载状况。临床上常选用SF及MRI检测肝铁浓度（LIC）及心铁浓度（T2*）作为评估铁代谢指标，通过积极监测和及时去铁治疗，避免铁过载相关并发症的发生。目前临床上可供选择的去铁剂有：去铁胺、去铁酮和地拉罗司。应根据地贫的类型，铁过载沉积及患者的依从性、耐受性和经济情况等因素选择合适的去铁药物。

1．TDT：TDT患者2岁后，当接受过10~20 IU红细胞的输血或SF>1 000 µg/L、LIC>3 mg Fe/g干重时应进行去铁治疗，推荐应用地拉罗司或去铁胺，地拉罗司30~40 mg·kg⁻¹·d⁻¹，每天1次口服。去铁胺剂量：儿童25~40 mg·kg⁻¹·d⁻¹或成人50~60 mg·kg⁻¹·d⁻¹，皮下注射或静脉点滴，每天维持8~12 h，每周5~7 d；6岁以上患者可应用去铁酮去铁治疗，剂量为75 mg·kg⁻¹·d⁻¹，分3次口服[3]。对一些重度铁过载、铁过载引起心力衰竭以及进行造血干细胞移植前的患者可进行强化去铁治疗，可采用两种去铁剂联用。有报道应用去铁胺80 mg/kg，持续静脉点滴联合去铁酮治疗铁过载合并心力衰竭效果更好。TDT患者长期维持SF<2 500 µg/L可减少铁过载相关并发症的发生，当SF<500 µg/L时应暂停去铁剂的应用[4]。

2．NTDT：NTDT患者6岁以后应进行铁过载指标监测，每3个月检测SF，每1~2年应用MRI评估LIC，对重度铁过载的成年患者还应进行MRI心铁浓度（T2*）监测。当NTDT患者的SF≥800 µg/L或LIC>5 mg Fe/g干重，应进行去铁治疗。国际地贫联盟（TIF）推荐地拉罗司起始剂量为10 mg·kg⁻¹·d⁻¹，治疗6个月后，地拉罗司剂量应增至20 mg·kg⁻¹·d⁻¹；如果SF<300 µg/L或LIC<3 mg Fe/g干重应停止去铁治疗[4]。

三、HSCT

HSCT是目前根治地贫的唯一方法，临床治愈率达80%~90%，我院已完成地贫移植400余例，治愈率在90%以上，HSCT是重型地贫的首选治疗，应尽早进行，患者最佳年龄为2~7岁。中间型地贫或NTDT当病情加重，变为TDT时也应考虑进行HSCT。供者选择顺序为：HLA全相合同胞供者→HLA全相合非血缘供者→HLA单倍体血缘供者。目前HLA全相合非血缘供者移植及HLA单倍体血缘供者移植仅限于有经验的移植中心开展。

四、药物治疗

中间型β地贫、β地贫复合HbE及部分重型β地贫可应用药物提高γ珠蛋白基因的表达，增加HbF合成，改善α珠蛋白链/非α珠蛋白链的比例失调，减轻贫血症状。常用的药物有：羟基脲、EPO、中成药益髓生血颗粒等。近年研究显示5-氮胞苷、地西他滨、短链脂肪酸、沙利度胺等也能活化γ珠蛋白基因，增加胎儿血红蛋白（HbF）表达，改善贫血症状。其中沙利度胺疗效显著但其长期应用的安全性有待观察，尤其对生殖系统、神经系统的毒性限制其在儿童及青少年患者的应用。

五、脾切除术

对有巨脾、脾功能亢进的TDT及NTDT患者可进行脾切除术，以减轻溶血，提升HGB水平，但脾切除可增加感染、栓塞、肺动脉高压的风险，应慎重评估风险与获益。脾切指征：①巨脾（脾脏长径>20 cm）或脾功能亢进；②输血量需求增加（每年红细胞输注量>200~250 ml/kg）；③生长发育迟缓。脾切除术需在5岁以后进行，推荐使用腹腔镜手术方式。术后应注意感染的预防，如术后血PLT>500×10⁹/L应给予阿司匹林、双嘧达莫等抗凝药物，如PLT>700×10⁹/L应给予羟基脲降血小板治疗[5]。

六、并发症治疗

地贫患者因长期贫血、继发性铁过载等多方面原因，可发生多种并发症如心脏扩大、心力衰竭、肝脾肿大、肝纤维化、肝硬化、生长发育障碍、性功能减退、不孕不育、糖尿病、甲状腺功能减退、骨质疏松症、胆石症、血栓形成、髓外造血灶、肺动脉高压、下肢溃疡等，应进行相应的防治[4],[6]。

七、地贫的预防

重型地贫临床治疗困难，花费巨大，总体预后较差，因此预防控制尤为重要。预防控制的主要措施包括通过社区筛查、婚前检查、遗传咨询及对地贫高危孕妇进行产前诊断、终止妊娠等手段控制重型地贫胎儿的出生。这是地贫预防的关键。

八、本文两例患者的治疗思路

例1诊断为①NTDT（β地贫复合HbE病）；②继发性铁过载。患者属于NTDT，平时无需规则输血治疗，但当患者有出现感染等原因导致HGB<70 g/L时应考虑给予输血。可尝试羟基脲治疗，约三分之一患者有效，但该患者无效。患者无脾切适应证。NTDT患者可合并继发性铁过载，当SF>800 µg/L，LIC>5 mg Fe/g干重时应给予去铁治疗。该患者就诊时SF 900 µg/L，LIC为13.2 mg Fe/g干重，属中度铁过载，地拉罗司剂量应选择20 mg·kg⁻¹·d⁻¹。每3个月复查SF，每年监测LIC。该患者服用地拉罗司3年后SF<300 µg/L，达到停用去铁治疗标准。此外，NTDT患者应定期监测血象、生长发育、内分泌功能评估、骨密度检测、肝功能检测、凝血功能检测等，防止相应并发症的出现。

例2确诊为重型β地贫，属于TDT。重型地贫患者应规则输血，维持HGB在90~100 g/L以上，才能保证患者的正常发育及生活，该患者未能达到输血要求，故影响其生长发育情况。该患者4岁时给予去铁治疗，选用地拉罗司30 mg·kg⁻¹·d⁻¹，维持SF在1 000 µg/L，效果良好没有出现明显的铁过载并发症。患者10岁时因输血量增多而行脾切术，术后恢复良好，患者无同胞全相合供者及非亲缘全相合供者，2018年2月在我院行单倍体造血干细胞移植术取得成功，至今已移植后7个月余，已脱离输血，无严重移植并发症。HSCT是目前治疗重型地贫的唯一根治方法，应为治疗首选，应尽早进行。首选同胞全相合供者，如无同胞全相合供者，应让患者到有经验的移植中心尽早进行非血缘供者移植或单倍体供者造血干细胞移植。