进展期结外NK/T细胞淋巴瘤自体造血干细胞移植后并发噬血细胞综合征一例报告并文献复习

结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）-鼻型是一种具有高度侵袭性的恶性肿瘤，起源于成熟的NK样细胞和NK样T细胞，与EBV密切相关。其流行病学特征为多发于亚洲及部分南美洲国家，在欧美国家则较为罕见。早期局限于鼻腔疾病采用以治愈为目的的化疗和放疗。而进展期疾病预后极差，目前无统一治疗方案，多采用以门冬酰胺酶为基础的联合化疗[1]，获得缓解后行造血干细胞移植（HSCT）可改善生存[2]–[3]。自体造血干细胞移植（auto-HSCT）后发生噬血细胞综合征（HLH）较为罕见[4]。本文报道1例进展期ENKTL化疗后达完全缓解（CR），行auto-HSCT后3个月原发病无复发依据，但出现HLH的临床资料，并进行文献复习。

病例资料

患者，男，50岁，2016年3月双下肢皮肤逐渐出现多处暗红色肿块，隆起于皮肤表面，后逐渐伴有溃烂，无疼痛及瘙痒，无发热、盗汗，2016年8月就诊皮肤科行皮肤活检，病理切片显示：（下肢皮肤）ENKTL-鼻型。免疫组化示瘤细胞AE1/AE3（−）、EMA（−）、CD20（−）、CD79a（−）、CD3（+）、CD43（+）、CD56（+）、CD4⁺细胞远多于CD8⁺细胞、Perforin（+）、TIA-1（+）、Granzyme B部分（+）、Ki-67约80%（+），原位杂交EBER部分（+）。后于8月29日入住我科。入院查体：双颌下可及黄豆大小质软淋巴结（可推动）；左侧大腿、左膝下方皮肤、右侧大腿、右膝上下皮肤可见10余处暗红色皮肤包块，最大直径6 cm，隆起于皮面，无明显渗出，左膝下方肿块表面可见暗红色血痂。左肘皮肤伸侧及右肘关节尺侧皮肤均可触及2枚质韧硬结，直径约1 cm。包块及硬结无疼痛。肝脾肋缘下未触及，两下肢无水肿。2016年8月30日PET-CT示：双下肢及左前臂皮肤及皮下多发高代谢结节及肿块（SUVmax=28.9），符合淋巴瘤表现；双侧颈部、双侧髂血管旁、双侧腹股沟、右侧大腿内侧肌间隙多发淋巴结浸润可能（SUVmax=3.8）；双侧鼻腔高代谢结节，考虑淋巴瘤浸润可能（SUVmax=9.6）；全身骨髓代谢弥漫性轻度增高，反应性增生可能大（SUVmax=3.4）。患者就诊前半年体重减轻10%以上。血常规：WBC 6.5×10⁹/L，中性粒细胞绝对计数5.7×10⁹/L，淋巴细胞8.8×10⁹/L，单核细胞0.2×10⁹/L，HGB 127 g/L，PLT 141×10⁹/L。乳酸脱氢酶197 U/L；肝肾功能、血凝常规、甘油三酯正常；铁蛋白正常（244.91 ng/ml）；外周血EBV-DNA定量<5.0×10³拷贝数/ml；可溶性CD25（sCD25）正常（692 U/ml）；NK细胞活性未见减低（4.96%）；骨髓细胞形态、流式细胞术免疫分型、活检病理及染色体核型分析检查未见异常。诊断为“ENKTL-鼻型，进展期，Ann Arbor分期Ⅳ期B组，KPI 3分，高危组”。2016年9月1日至5日予“GDP+培门冬酶方案”（吉西他滨1 g/m²，第1天；顺铂75 mg/m²，第1天；地塞米松40 mg/d，第1~4天；培门冬酶2 500 U/m²，第5天）化疗1个疗程，同时口服沙利度胺100 mg/d。皮肤病灶无明显改变。2016年9月26日至29日予“PEMD方案”（甲氨蝶呤3.0 g/m²，第1天；依托泊苷100 mg/m²，第2~4天；地塞米松40 mg/d，第1~4天；培门冬酶2 500 U/m²，第2天）化疗1个疗程，同时口服沙利度胺100 mg/d，皮肤肿块有所消退。2016年10月18日PET-CT：与原片对比（2016年8月30日）双下肢及左前臂皮肤及皮下多发高代谢结节及肿块体积缩小/大部分消失（SUVmax=3.8），双侧颈部、双侧髂血管旁、双侧腹股沟、右侧大腿内侧肌间隙多发淋巴结体积缩小/大部分消失/代谢减低，双侧鼻腔高代谢结节消失，考虑治疗后肿瘤活性抑制（纵隔血池SUVmax=2.2，肝脏血池SUVmax=3.8）。评估病情达部分缓解（PR）。2016年10月21日至24日及2016年11月18至21日予“PEMD方案”化疗2个疗程，联合沙利度胺口服100 mg/d。患者皮肤结节逐渐消失，残留结痂疤痕。2016年12月15日复查PET-CT：淋巴瘤化疗后复查，与原片（2016年10月18日）对比，双下肢斑片、结节灶体积进一步缩小/FDG代谢减低，考虑治疗后肿瘤活性抑制（SUVmax=1.7）（纵隔血池SUVmax=2.0，肝脏血池SUVmax=3.6）。每疗程监测外周血EBV-DNA定量均< 5.0×10³拷贝数/ml。评估病情达CR。2016年12月30日开始给予自体外周血造血干细胞动员，采集物单个核细胞6.15×10⁸/kg，CD34⁺细胞2.21×10⁶/kg。于2017年2月13日至16日开始预处理：司莫司汀250 mg/m²，−5 d；依托泊苷100 mg/m²，每12 h 1次，−4~−2 d；环磷酰胺1.5 g·m⁻²·d⁻¹，−5~−2 d。自体外周血造血干细胞移植过程顺利。+12 d中性粒细胞植入，+20 d血小板植入。2017年4月底随访疾病缓解，外周血EBV-DNA定量均<5.0×10³拷贝数/ml。2017年5月24日患者出现发热，无畏寒，最高体温39.0 °C，住院查体：浅表淋巴结未及肿大；全身皮肤未触及硬结，无黄染；双下肢皮肤可见陈旧性结痂。巩膜无黄染，肝脾肋缘下未触及，两下肢无水肿。血常规：WBC 1.6×10⁹/L，中性粒细胞0.4×10⁹/L，HGB 58 g/L，PLT 13×10⁹/L；外周血EBV-DNA定量2.67×10⁵拷贝数/ml；sCD25>7 500 U/ml；铁蛋白>2 000 ng/ml；纤维蛋白原0.39 g/L；甘油三酯3.18 mmol/L；淋巴细胞亚群：CD3⁺细胞88.0%，CD3⁺CD4⁺细胞11.0%，CD3⁺CD8⁺细胞71.8%，CD4⁺/CD8⁺比值0.15，CD3⁻CD16⁺CD56⁺细胞5.8%，CD3⁻CD19⁺细胞2.7%。胸部CT、鼻咽部CT、腹部B超均无异常。骨髓象及流式细胞术检查未见异常。考虑为HLH，使用HLH-2004方案治疗，但患者病情进展1周后死亡。

讨论与文献复习

ENKTL多见于亚洲，好发于中年男性，中位发病年龄为46岁[5]。临床上根据肿瘤发生部位可分为上呼吸消化道NK/T细胞淋巴瘤（UAT-NTCL）和非上呼吸消化道NK/T细胞淋巴瘤（NUAT-NTCL）。前者约占ENKTL的80%，肿瘤主要发生于鼻腔、鼻咽部、口腔及口咽部，后者原发肿瘤在其他部位[6]，皮肤被认为是NUAT-NTCL最常累及的器官[7]。有病例报道NUAT-NTCL患者很快出现鼻部病变，考虑初诊时可能就存在鼻部累及[8]。因此要诊断NUAT-NTCL需要完善PET-CT检查及鼻咽部活检，而PET-CT检查常提示鼻咽部存在病变及全身播散性病变[9]。本例患者初诊以皮肤肿块结节就诊，无鼻咽部不适症状，但初诊PET-CT检查提示除皮下结节高代谢之外，鼻腔也显示高代谢结节，考虑为鼻腔病变广泛播散，临床分期则为Ann Arbor分期Ⅳ期B组，初发即为进展期ENKTL。

ENKTL有独立的预后评分系统。IPI评分不适合ENKTL，NCCN指南推荐使用KPI评分[10]。但KPI评分系统是基于CHOP或CHOP样方案设计的，而ENKTL肿瘤细胞常表达多药耐药（MDR）基因，对含蒽环类的化疗方案并不敏感[5]。Kim等[11]报道在不含蒽环类药物的方案治疗背景下，PINK更能反映ENKTL患者的预后。PINK预后模式中不良预后因素包括：年龄>60岁，分期Ⅲ/Ⅳ期，存在远处淋巴结累及，存在鼻腔外病变±EBV-DNA增高。PINK中有2个及以上不良预后因素为高危组。尽管使用含门冬酰胺酶的化疗方案，高危组的3年OS仅25%。初诊EBV-DNA与肿瘤负荷相关，增高也提示预后不良。Kwong等[12]发现动态EBV-DNA检测对ENKTL具有预后意义，他们报道了SMILE方案治疗的ENKTL患者中，治疗后中期EBV-DNA阴性患者预后明显好于EBV-DNA持续阳性。Chang等[13]研究发现初诊ENKTL患者PET-CT检查中SUVmax>15.1提示更差的无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率。此外，Jiang等[14]报道初诊ENKTL患者免疫组化Ki-67>80%也提示预后差。

对于初诊为局限期ENKTL患者，给予含门冬酰胺酶或吉西他滨的化疗方案联合局部放疗，3年OS达80%以上[15]–[16]。而进展期ENKTL治疗较为棘手。SMILE方案治疗初诊Ⅳ期ENKTL患者的CR率为40%，1年PFS率达45%[17]，但不良反应大。Liang等[18]报道了PEMD方案治疗进展期ENKTL的总反应率（ORR）达75%，不良反应可耐受。但进展期ENKTL具有高度侵袭性、耐药性等特点，长期生存率低，因此需要自体或异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）巩固治疗。对于进展期ENKTL达CR后患者，美国血液和骨髓移植协会推荐一线巩固治疗选择auto-HSCT，allo-HSCT仅推荐用于复发难治患者[19]–[20]。在欧洲也只推荐auto-HSCT作为ENKTL的巩固治疗[21]。而亚洲专家则提出allo-HSCT对高危ENKTL有益[22]–[23]。香港学者Tse等[24]报道SMILE方案联合allo-HSCT可改善ENKTL患者生存，5年无事件生存率、OS率分别达51%、57%。欧美ENKTL患者行allo-HSCT治疗报道较少，指南也不推荐allo-HSCT一线治疗ENKTL，可能与欧美报道中患者年龄偏大、没有同胞供者及单倍型造血干细胞移植（haplo-HSCT）疗效差等而不适宜选择allo-HSCT有关[3],[25]。

本例患者初诊时全身广泛播散，Ⅳ期B组，KPI 3分，免疫组化Ki-67达80%，PET-CT的SUVmax达28.9，均提示该患者肿瘤侵袭性极强，为高危患者。患者化疗疗效好，病情达CR后，行auto-HSCT巩固治疗。但患者行auto-HSCT后出现发热、血细胞减少、铁蛋白增高、低纤维蛋白原血症、甘油三酯增高、sCD25增高、EBV-DNA增高，根据HLH-2004标准[26]可诊断为HLH，结合病情考虑为继发性HLH。auto-HSCT后发生HLH也有少量报道，与移植后免疫缺陷、免疫抑制剂使用等导致感染有关。Abdelkefi等[4]报道103例患者行auto-HSCT后有1例发生HLH，发生率为0.97%，与CMV感染相关，并死于HLH。Ostronoff等[27]报道1例多发性骨髓瘤患者行auto-HSCT后16 d发生HLH，使用大剂量静脉丙种球蛋白联合糖皮质激素治疗成功。本例患者行auto-HSCT后3个月出现EBV相关HLH，淋巴细胞亚群分析示CD4⁺/CD8⁺比值明显减低，考虑存在移植后免疫缺陷，导致患者体内EBV激活。尽管该患者初诊外周血EBV-DNA阴性，化疗后能达CR，EBV-DNA持续阴性，但并不代表清除了体内的EBV。患者初诊肿瘤组织EBER阳性，随时会存在EBV激活。本例患者auto-HSCT后3个月出现EBV激活，并引发致命的HLH，进而也会导致原发病的复发。因此对于肿瘤负荷高、病灶广泛的进展期高危ENKTL患者，建议使用含门冬酰胺酶为基础的联合化疗后，最好行allo-HSCT巩固治疗以彻底清除EBV感染的细胞，达到长期缓解[22]。在没有同胞供者的情况下，也可以考虑haplo-HSCT。国内学者Xiao等[28]比较了haplo-HSCT和HLA全相合造血干细胞移植治疗难治复发非霍奇金淋巴瘤疗效，2年OS率分别为52.8%和57.8%。

Funding Statement

基金项目：2016年安徽高校自然科学研究重大项目（KJ2016SD58）