异基因造血干细胞移植后“气漏综合征”一例报告并文献复习

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）患者肺部并发症的发生率为40%~60%，尤其是移植后迟发性非感染性肺部并发症（LONIPC），是影响移植后生存率的主要原因[1]。气漏综合征（ALS）是allo-HSCT一种少见的并发症，临床表现为纵隔气肿、心包积气、皮下气肿、间质性肺气肿和气胸[2]–[7]。现将我院诊治的1例急性髓系白血病（AML）患者allo-HSCT后合并ALS的诊治经过报道如下。

病例资料

患者，男，12岁，体重28 kg。2014年12月血常规：WBC 104.6×10⁹/L，HGB 85 g/L，PLT 28×10⁹/L，骨髓细胞学检查示：原幼单核细胞占0.780；流式免疫分型提示AML，白血病融合基因筛查阴性，AML相关基因突变筛查阴性，染色体核型：46,XY,del（9）（q21q32）,add（17）（p13）[10]。诊断：AML-M₅高危组。给予柔红霉素（DNR）（30 mg/d×3 d）+阿糖胞苷（Ara-C）（200 mg/d×7 d）化疗未缓解，给予米托蒽醌（NVT）（总量25 mg，分3 d）+Ara-C（200 mg/d×5 d）+依托泊苷（50 mg/d×5 d）化疗，未缓解，后给予CAG方案[阿柔比星（ACR）10 mg隔日1次，共5次；Ara-C 10 mg每12 h 1次×10 d；G-CSF 150 µg/d×10 d]预激化疗后达完全缓解。随后给予NVT（5 mg/d×3 d）+Ara-C（2 g每12 h 1次×3 d）巩固化疗，化疗结束骨髓象：增生活跃，原幼单核细胞占0.105。给予高三尖杉酯碱（HHT）（2 mg/d×7 d）+ACR（40 mg/d×3 d）+Ara-C（150 mg/d×7 d）化疗后达第2次完全缓解（CR₂），后给予地西他滨（10 mg/d×5 d）+CAG方案（ACR 10 mg隔日1次，共3次；Ara-C 10 mg每12 h 1次×5 d；G-CSF 150 µg/d×5 d）、CHAG方案（ACR 5 mg/d×4 d；HHT 1 mg/d×16 d；Ara-C 10 mg每12 h 1次×20 d；G-CSF 150 µg/d）巩固化疗。2015年9月29日行同胞全相合allo-HSCT，供者为胞姐（20岁，供受者血型相合）。预处理为改良Bu/Cy方案。移植物抗宿主病（GVHD）预防方案采用CsA+短程甲氨蝶呤。移植后第12天（+12 d）粒系植活，+17 d因恶心、呕吐给予甲泼尼龙12 mg/d口服，+20 d巨核细胞系植活，甲泼尼龙逐渐减停。移植后1个月骨髓完全缓解，采用短串联重复序列-聚合酶链反应（STR-PCR）方法检测供者细胞嵌合率100%，流式细胞术检测微小残留病阴性。+49 d血小板计数由正常降至43×10⁹/L，复查骨髓象仍为完全缓解状态，骨髓供者细胞嵌合率95.60%，微小残留病阴性，考虑存在原发病复发倾向，给予停用CsA、加用IL-2 50万U/d皮下注射40 d。复查骨髓象为完全缓解，骨髓供体细胞嵌合率99.45%，此后多次复查骨髓象均为完全缓解，供体细胞嵌合率100%，流式细胞术检测微小残留病阴性。+165 d因发热（体温38.5 °C）就诊于当地医院，CT示“左肺炎症”，抗细菌治疗后感染控制。+169 d出现口腔溃疡、面部及双手掌皮肤发红，考虑慢性GVHD，给予泼尼松20 mg/d及吗替麦考酚酯0.5 g/d治疗，10 d后症状减轻，泼尼松缓慢减量至10 mg/d。+219 d（2016年5月16日）患者出现活动后气喘，无胸闷、咳嗽、咳痰、发热等症状，血氧饱和度90%~95%，胸部CT示“双肺散在小结节”。肺功能检查：肺通气呈混合性功能降低，通气储备量23%，肺小气道、最大通气量重度阻塞性功能降低，肺弥散量重度降低，残气量、残总比增高，第1秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV 1%）26.9%，第1秒用力呼气容积占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）47.25%。诊断：①闭塞性细支气管炎；②皮肤慢性GVHD。给予甲泼尼龙30 mg/d（1 mg·kg⁻¹·d⁻¹）静脉滴注，雾化吸入布地奈德及特布他林，口服孟鲁司特，哌拉西林-他唑巴坦、阿奇霉素、复方磺胺甲噁唑、伏立康唑联合抗感染治疗，卤米松及他克莫司软膏皮肤外用。活动后气喘稍减轻，皮肤干涩好转，甲泼尼龙应用1周后减量为20 mg/d口服并缓慢减量。2016年5月20日患者出院。+241 d（2016年6月2日）出现颈部肿胀，胸闷、咳嗽、咳痰，胸部及肩背部皮下气肿，就诊于我院，体格检查：全身皮肤色素沉着、干涩，满月面容，颈部肿胀，颈项、肩背及第4肋以上胸前皮肤有握雪感，听诊双肺可闻及干湿性啰音，胸部CT检查：①两肺散在小结节；②双侧胸壁、颈部皮下、纵隔积气。考虑ALS，给予甲泼尼龙30 mg/d静脉滴注、他克莫司1 mg/d及重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白12.5 mg每周2次，阿奇霉素（针剂）、哌拉西林-他唑巴坦（针剂）、复方磺胺甲噁唑（片剂）、伏立康唑（片剂）抗感染。2周后患者症状减轻，甲泼尼龙减量为25 mg/d口服。+254 d出现胸痛、头痛伴癫痫反复发作，经降颅压及对症处理后好转，继续服用他克莫司、甲泼尼龙，甲泼尼龙缓慢减量，皮下气肿消失，复查胸部CT示纵隔气肿明显减轻，此后复查胸部CT无ALS重现。3个月后患儿出现肺部感染，死于呼吸衰竭。

讨论及文献复习

ALS的概念最早可追溯至1989年，由Takeishi在支气管哮喘患者中描述[8]。国外几项回顾性研究显示，ALS在HSCT患者中的发生率分别为0.83%（18/2 177）[6]、1.2%（18/1 515）[9]、2.3%（5/213）[4]和2.3%（7/300）[5]，而在闭塞性细支气管炎（BO）/闭塞性细支气管炎并机化性肺炎（BOOP）患者中的发生率高达20%[5]。在以往文献报道中，ALS最早发生于HSCT后60 d[6]，多发生于移植100 d后[2]–[5]，Sakai等[9]等报道的中位发生时间为allo-HSCT后575（105~1 766）d。

ALS常见的原因包括：①机械通气、经支气管肺活检、支气管异物[10]、胸部创伤；②急性中毒：如百草枯[11]、高锰酸钾；③特发性肺纤维化[12]、支气管哮喘[8]、慢性阻塞性肺疾病[13]等肺病；④肺孢子虫病[14]–[15]、巨细胞病毒、曲霉菌[16]感染以及软组织非发酵菌感染等所致间质性肺炎。并发于HSCT后的ALS，与慢性GVHD和LONIPC相关[5],[17]–[18]，被认为是BO/BOOP的一种少见的并发症[19]，而BO/BOOP则是慢性GVHD的一种形式[20]。Sakai等[8]报道，大多数患者（14/18）在出现ALS前有LONIPC病史，61%（11/18）有Ⅱ~Ⅳ度急性GVHD病史，94%（17/18）有慢性GVHD病史。ALS的发病机制为：肺组织持续的炎症反应可导致终末气道纤维化，使肺顺应性降低[9]，肺泡压力持续升高导致肺泡破裂，气体释放入组织间隙，导致肺间质气肿；肺周围组织压力较纵隔高，积气延支气管及血管四周的间隙抵达纵隔，产生纵隔气肿，进一步达皮下组织，产生皮下气肿[13],[19]。移植后ALS与其他疾病所致ALS的发病机制大致相同，但始动因素不同。其他疾病所致ALS包括两种情况：①各种外界致病因素使中性粒细胞等炎性细胞在肺组织内聚集，释放多种炎性物质而导致慢性炎症发生；②各种机械损伤导致肺泡过度充气、压力升高而使肺泡破裂。移植后ALS始动因素为宿主反应性供者T淋巴细胞对肺组织的直接损伤。

Sakai等[9]的研究显示：慢性GVHD、二次或多次移植、男性患者、移植时年龄<38岁、他克莫司作为GVHD预防方案（应用他克莫司的患者本身可能具有GVHD的高危因素）是ALS发生的独立危险因素。ALS临床表现为咳嗽、呼吸困难、胸痛，常伴有急性或慢性GVHD。此前有LONIPC病史的患者中，ALS出现在发生LONIPC后64（3~1 177）d[9]。依据胸部X线及CT确诊，可通过肺功能检查评估患者呼吸功能。

ALS的治疗方法包括：排气、氧疗、加强免疫抑制、胸膜固定术等[9],[21]。Honda等[22]报告了1例肺孢子虫病患者在类固醇激素减量过程中出现ALS，糖皮质激素加量后症状迅速缓解，另一例患者将环孢素A更换为普乐可复并应用甲泼尼龙后，纵隔积气明显吸收[23]。也有报道多种免疫抑制剂无效，给予胸管排气及胸膜固定术获得疾病稳定[24]。有报道对2例纵隔气肿的患者输注间充质干细胞，纵隔气肿均消失[25]。但所有研究均显示，合并ALS的HSCT患者病情进展迅速，治疗反应和预后较差[4],[6]。Sakai等[9]的研究中ALS组总生存（OS）率显著低于未发生ALS者（1年OS率44.7%对72.7%，3年OS率14.9%对61.5%），而出现混合性ALS的患者预后差于单独发生气胸和纵隔气肿/皮下气肿的患者（1年OS率20.0%对59.8%，3年OS率0%对29.9%）。另一报道中ALS患者病死率高达88.6%[6]。呼吸衰竭、肺部感染等呼吸道并发症是ALS患者的主要死因[6],[9]。

本例患者为男性，年龄较低，移植后出现慢性GVHD，存在ALS的高危因素；发生ALS前查肺功能FEV1%为26.9%，FEV1/FVC 47.25%，符合闭塞性细支气管炎诊断；ALS出现在闭塞性细支气管炎发生后的22 d（+241 d），发生时间与文献报道一致。本例患者采用他克莫司、甲泼尼龙、重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白进行免疫抑制治疗，病情明显减轻。

Funding Statement

基金项目：河南省医学科技攻关计划项目（201502026）