Abstract
目的
分析不同β2微球蛋白(β2-MG)水平合并或不合并肾功能异常的初诊多发性骨髓瘤(MM)患者的生存情况，探讨肾功能对β2微球蛋白作为MM预后因素的影响。
方法
对1999年2月至2013年10月666例初诊MM患者临床资料进行回顾性分析，以血肌酐<177 µmol/L为肾功能相对正常组，血肌酐≥177 µmol/L为肾功能异常组，分析不同β2-MG水平及肾功能状态患者总生存（OS)情况。
结果
666例患者中男416例，女250例，中位年龄58(25~86)岁。β2-MG<3.5、3.5~<5.5及≥5.5 mg/L患者分别为208、173及285例，其OS时间分别为85.75(95%CI 70.99~100.50)、47.25(95%CI 40.98~53.53)及35.05(95%CI 30.75~39.35)个月，差异有统计学意义(P<0.01)。肾功能相对正常与肾功能异常患者OS时间分别为64.67(95%CI 56.57~72.77)及32.74(95%CI 27.74~37.73)个月，差异有统计学意义(P<0.01)。在β2-MG≥5.5 mg/L的患者中，肾功能相对正常与肾功能异常患者OS时间分别为37.25 (95%CI 31.45~43.06)、32.55(95%CI 26.26~38.83)个月，差异无统计学意义(P=0.142)。
结论
高水平β2-MG、肾功能异常MM患者生存时间较短，是否合并肾功能异常并未改变β2-MG作为MM国际分期系统预后因素的影响。
Keywords: 多发性骨髓瘤, β2微球蛋白, 国际分期系统, 肾功能
Abstract
Objective
To investigate the influence of renal function on the level of β2-microglobulin (β2-MG) as prognostic factor in newly diagnosed multiple myeloma (MM) patients, and to analyze the overall survival (OS) in different level of β2-MG with relatively normal or abnormal renal function in MM patients.
Methods
According to the level of β2-MG, 666 newly diagnosed MM patients were divided into three groups as β2-MG<3.5, 3.5–<5.5, ≥5.5 mg/L. According to the level of serum creatinine, these patients were divided into two groups: serum creatinine <177 µmol/L as relatively normal group, serum creatinine ≥177 µmol/L as abnormal group.
Results
Among 666 patients, there were 416 male and 250 female, the median age was 58 (25–86) years old. Comparison of OS among β2-MG<3.5, 3.5–<5.5, ≥5.5 mg/L groups indicated that the median OS of the three groups were 85.75 (95%CI 70.99–100.50), 47.25 (95%CI 40.98–53.53) and 35.05 (95%CI 30.75–39.35) months, respectively (P<0.01). Comparison of OS between serum creatinine <177 and ≥177 mmol/L groups, the median OS of the two groups were 64.67 (95%CI 56.57–72.77) and 32.74 (95%CI 27.74–37.73) months, respectively (P< 0.01). In β2-MG≥5.5 mg/L, the median OS of relatively normal and abnormal groups were 37.25 (95%CI 31.45–43.06) and 32.55(95%CI 26.26–38.83) months, respectively (P=0.142).
Conclusion
High level of β2-MG and renal function correlated with shorter survival of MM patients. Higher level of β2-MG with abnormal renal function can't change the prognostic value of β2-microglobulin on MM.
Keywords: Multiple myeloma, beta 2-Microglobulin, International staging system, Renal function
多发性骨髓瘤（MM）是以异常浆细胞不断增殖，同时产生单克隆免疫球蛋白并致多个靶器官损害为特征的恶性浆细胞疾病。β2微球蛋白（β2-MG）是淋巴系统疾病肿瘤负荷的标志，且与MM患者预后密切相关[1]。而且，β2-MG水平与肾功能密切相关，肾功能异常患者β2-MG水平会相应升高[2]。MM患者常伴肾功能异常，其中约有20% MM患者诊断时β2-MG≥177 µmol/L[3]–[4]。MM伴肾功能异常患者中β2-MG水平不仅反映肿瘤负荷，升高的β2-MG水平可能部分与肾功能异常有关，导致β2-MG水平反映的肿瘤负荷高于实际水平，即其对应的实际国际分期系统（ISS）分期或低于其临床ISS分期。因此，我们回顾性分析了666例初诊MM患者，比较不同β2-MG水平及不同肾功能状态患者的总生存（OS）时间，以探讨MM患者β2-MG的预后价值是否受到肾功能的影响。
病例和方法
1．病例：1999年2月至2013年10月我科共收治初诊MM患者666例，诊断均符合国际骨髓瘤工作组（IMWG）的诊断标准[5]。根据ISS分期标准[1]，按β2-MG水平将患者分为<3.5、3.5~<5.5、≥5.5 mg/L 3组。根据Durie-Salmon（OS）分期标准[6]，以血肌酐< 177 µmol/L为肾功能相对正常组，血肌酐≥177 µmol/L为肾功能异常组。所有患者接受以沙利度胺或硼替佐米为基础的治疗，包括TAD（沙利度胺、阿霉素、地塞米松）、TCD（沙利度胺、环磷酰胺、地塞米松）、BCD（硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松）、PAD（硼替佐米、阿霉素、地塞米松）、BD（硼替佐米、地塞米松）等方案。
2．疗效标准及随访：根据文献[5]标准判定疗效，包括完全反应（CR）、非常好的部分反应（VGPR）、部分反应（PR）、微小反应（MR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。每个疗程前进行详细的体格检查以及X线平片、心电图、骨髓涂片、免疫球蛋白定量、血清蛋白电泳、免疫固定电泳、尿微量蛋白、肝肾功能等实验室检测。OS定义为治疗开始至患者死亡或者随访终点，所有患者随访截至2014年7月，通过电话随访，包括生存、进展及是否维持治疗等信息，中位随访时间57(9~161)个月。
3．统计学处理：采用SPSS 21.0软件进行统计分析。定量资料均数比较采用单因素方差分析（方差满足齐性），组内两两比较用LSD-t检验；定性资料比较采用卡方检验；采用Kaplan-Meier法进行生存分析并绘制生存曲线，采用Log-rank法进行单因素分析，得到对预后有影响的因素进一步行COX多因素回归分析。
结果
1．患者一般资料：666例初诊MM患者一般资料见表1，其中男416例，女250例，中位年龄58(25~86）岁。β2-MG<3.5 mg/L 208例（31.23%)、3.5~<5.5 mg/L 173例（25.98%)、≥5.5 mg/L 285例（42.79%)。肾功能相对正常组526例、肾功能异常组140例。肾功能相对正常患者中β2-MG<3.5、3.5~<5.5、≥5.5 mg/L分别为197、165、164例，肾功能异常患者中分别为11、8、121例。M蛋白分类：IgG 323例、IgA 159例、IgD 23例、IgM 3例、不分泌型26例。DS分期：Ⅰ期38例、Ⅱ期70例、Ⅲ期558例。
表1. 不同β2微球蛋白（β2-MG）水平组多发性骨髓瘤患者一般临床特征.
| 临床特征 | β2-MG水平 |
P值 | ||
| <3.5 mg/L组(208例) | 3.5~<5.5 mg/L组（173例） | ≥ 5.5 mg/L组(285例) | ||
| 性别[例数(％)] | 0.237 | |||
| 男 | 121(58.2) | 115(66.5) | 180(63.2) | |
| 女 | 87(41.8) | 58(33.5) | 105(36.8) | |
| 年龄[岁，M(范围)] | 56(32~79) | 59(33~86) | 60(25~83) | <0.001 |
| M蛋白类型[例数(％)] | 0.113 | |||
| IgG | 104(50.0) | 90(52.0) | 129(45.3) | |
| IgA | 51(24.5) | 46(26.6) | 62(21.8) | |
| IgD | 4(1.9) | 7(4.1) | 12(4.2) | |
| IgM | 0 | 3(1.7) | 0 | |
| 不分泌型 | 12(5.8) | 5(2.9) | 9(3.2) | |
| 轻链型 | 37(17.8) | 22(12.7) | 73(25.6) | |
| Durie-Salmon分期[例数(％)] | <0.001 | |||
| Ⅰ期 | 34(16.3) | 2(1.2) | 2(0.7) | |
| Ⅱ期 | 37(17.8) | 20(11.5) | 13(4.6) | |
| Ⅲ期 | 137(65.9) | 151(87.3) | 270(94.7) | |
| 白蛋白[g/L，M(范围)] | 37.55(22.70~49.10) | 34.30(24.10~45.40) | 32.95(22.50~46.40) | 0.299 |
| 血肌酐水平分组[例数(％)] | <0.001 | |||
| ≥ 177 µmol/L | 11(5.29) | 8(4.62) | 121(42.46) | |
| < 177 µmol/L | 197(94.71) | 165(95.38) | 164(57.54) | |
| HGB[g/L，M(范围)] | 105(56~169) | 85(49~145) | 74(40~143) | <0.001 |
| PLT[×109/L，M(范围)] | 181(39~718) | 163(17~455) | 134(13~436) | 0.004 |
| LDH[U/L,M(范围)] | 165(62~697) | 176(49~487) | 199(71~499) | 0.011 |
| 血钙[mmol/L，M(范围)] | 2.27(1.71~2.70) | 2.22(1.83~2.65) | 2.31(1.50~4.02) | 0.066 |
| 骨髓浆细胞比例[M(范围)] | 0.160(0.125~0.872) | 0.305(0.105~0.950) | 0.385(0.130~0.945) | <0.001 |
β2-MG<3.5、3.5~<5.5、≥5.5 mg/L 3组患者比较，年龄、HGB、PLT、LDH、骨髓浆细胞比例组间差异均有统计学意义。进一步组内两两比较，β2-MG 3.5~< 5.5、≥5.5 mg/L两组患者的年龄均高于β2-MG<3.5 mg/L组（P值均<0.05），β2-MG 3.5~<5.5与≥5.5 mg/L两组比较差异无统计学意义（P>0.05）；3组患者HGB、PLT、骨髓浆细胞比例两两比较差异均有统计学意义（P值均<0.05）；β2-MG<3.5 mg/L组患者LDH水平低于≥5.5 mg/L组，差异有统计学意义（P= 0.017），而3组患者性别、M蛋白类型、白蛋白水平、血钙水平比较差异均无统计学意义（P值均>0.05）（表1）。
2．不同组患者生存时间比较：β2-MG<3.5、3.5~< 5.5、≥5.5 mg/L 3组患者OS时间分别为85.75(95%CI 70.99~100.50)、47.25 (95%CI 40.98~53.53)及35.05(95%CI 30.75~39.35)个月，差异有统计学意义(P<0.01) (图1A)。肾功能相对正常与异常患者OS时间分别为64.67(95%CI 56.57~72.77)、32.74 (95%CI 27.74~37.73)个月，差异有统计学意义(P< 0.01)（图1B)。在526例肾功能相对正常患者中，β2-MG<3.5、3.5~<5.5、≥5.5 mg/L 3组OS时间分别为87.88(95%CI 72.54~103.22)、48.10(95%CI 41.53~54.67)及36.90(95%CI 31.17~42.63)个月，差异有统计学意义(P<0.01)。因肾功能异常患者β2-MG< 3.5及3.5~<5.5 mg/L 2组例数少，不满足统计学条件，未行统计学分析。比较β2-MG≥5.5 mg/L患者中肾功能相对正常组及异常组OS时间，结果分别为37.25 (95%CI 31.45~43.06)及32.55 (95%CI 26.26~38.83)个月，差异无统计学意义(P=0.142)（图1C)。
图1. 不同β2微球蛋白（β2-MG）水平及肾功能状态多发性骨髓瘤患者生存曲线.
A：不同β2-MG水平比较；B：不同肾功能状态比较；C：β2-MG≥5.5 mg/L组患者不同肾功能状态比较
3．影响OS的预后因素分析：对可能影响患者OS时间的因素行单因素分析，结果显示β2-MG水平（<3.5/3.5~<5.5/≥5.5 mg/L）（P<0.001）、DS分期（Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期）（P<0.001）、LDH水平（<220/≥220 U/L）（P<0.001）、肾功能（相对正常/异常）（P<0.001）均为影响患者OS的预后因素，将其纳入COX回归模型进行多因素分析，结果显示：β2-MG水平[HR=1.569 (95%CI 1.170~2.105)，P=0.003]及LDH水平[HR=1.599 (95%CI 1.000~1.004)，P=0.040]为影响MM患者OS的独立预后因素。而肾功能、DS分期不是影响OS的独立预后因素(P值均>0.05)。
讨论
早在20世纪80年代，β2-MG水平即被认为与MM预后相关[7]。β2-MG不仅反映肿瘤负荷，也反映肾功能状态以及其他一些与MM细胞生物学相关的特征，如免疫功能、细胞增殖效率等。MM作为一种异常浆细胞克隆性增生的恶性疾病，其病程、治疗反应、生存时间存在很大异质性。ISS和DS分期是目前在MM中应用最广泛的分期系统，而β2-MG水平和肾功能分别是ISS和DS分期的重要指标，其水平与MM预后密切相关[1]。我们分析了不同β2-MG水平及合并或者不合并肾功能异常MM患者的OS时间，结果显示合并或者不合并肾功能异常并不影响β2-MG水平作为MM预后因素的价值。
肾功能异常是MM的常见合并症，而且肾功能异常与β2-MG升高常同时存在。Greipp等[1]分析了1 382例血清肌酐≥20 mg/L的MM患者，其中82% β2-MG≥5.5 mg/L。Rossi等[8]研究显示，β2-MG水平的升高与血清肌酐升高和肌酐清除率下降相关。我们在对MM患者的临床基线特征分析中发现，肾功能异常在高水平β2-MG患者中发生率增高，不同β2-MG水平组的肾功能异常发生率差异有统计学意义（P<0.01）。合并肾功能异常的86.43％患者属于β2-MG≥5.5 mg/L组即ISSⅢ期，因此区分是否合并肾功能异常对β2-MG作为MM预后因素的影响作用显得尤为必要。Greipp等[1]发现随着β2-MG水平的升高，LDH及骨髓中浆细胞比例亦升高。本研究我们亦发现高水平β2-MG组患者LDH水平和骨髓中浆细胞比例较高。既往已有多项研究表明LDH升高与疾病进展和OS时间缩短相关[9]–[11]。
Dimopoulos等[2]的研究证实肾功能异常在ISS Ⅰ、Ⅱ期MM患者与不良预后相关，但在ISSⅢ期中，是否合并肾功能异常患者的OS时间差异无统计学意义。我们的研究发现是否合并肾功能异常并未改变β2-MG≥5.5 mg/L组患者的OS时间，原因可能为β2-MG≥5.5 mg/L组升高的β2-MG更多反映了肿瘤负荷，而由肾功能异常贡献的β2-MG升高值可能并未影响到β2-MG对MM的预后分层。
另外，治疗方式也是影响MM预后的重要因素，近年新药广泛应用可能部分地克服了肾功能异常的不良预后，研究报道硼替佐米对伴有肾功能异常的患者安全、有效，能够快速逆转其肾功能异常，并显著延长其OS及降低早期病死率[12]–[14]。希腊一研究亦发现肾功能异常在MM新药治疗中不再具有独立预后价值，在β2-MG≥5.5 mg/L患者中，合并和未合并肾功能异常患者OS无显著差异[15]。但是硼替佐米及其他新药对肾功能异常同时β2-MG≥5.5 mg/L的患者作用如何，目前研究尚不多见，有待于进一步的临床研究。虽然肾功能异常与β2-MG升高经常并存，但肾功能异常并未改变β2-MG≥5.5 mg/L MM患者的OS，β2-MG仍是MM患者重要的预后指标。
Funding Statement
基金项目：国家自然科学基金（81172255、81400175、81101794）；天津市科技支撑计划重大项目（12ZCDZSY17600）
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