治疗相关白血病（t-AL）指因原发病（如淋巴瘤、骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌等）接受化疗或放疗数年后出现的白血病，患者一旦发生白血病后生存期较短，治疗效果较差。t-AL的发生率占白血病的10%～20%，其中急性髓系白血病（AML）占90%～95%，急性淋巴细胞白血病（ALL）占5%～10%。中位潜伏期为4~5年。我们总结了我院2004年7月至2014年7月收治的8例不同类型肿瘤治疗后发生的治疗相关AML（t-AML）患者临床资料，并对其临床特征、治疗选择及转归进行了分析。
病例和方法
1．病例资料：回顾性分析2004年7月至2014年7月我院确诊的710例AML患者，其中t-AML 8例，男3例，女5例，中位年龄54(31~80)岁。
2．诊断标准：患者的骨髓涂片分别由2名病理科或形态学检查工作人员复核，并同时进行流式细胞术检查及染色体、基因分型、免疫分型等检查。诊断标准符合文献[1]。
结果
一、t-AML的发病情况
2004年7月至2014年7月我院确诊的710例AML患者中，M0 11例、M1 24例、M2 312例、M3 244例、M4 55例、M5 56例、M6 18例、M7 1例。t-AML 8例，占全部病例的1.13%，其中M2 4例、M3 1例、M5 2例、M7 1例。
二、原发病
1．原发病的类型：8例患者中淋巴瘤3例（2例为弥漫大B细胞淋巴瘤、1例为套细胞淋巴瘤）；乳腺癌1例、直肠癌1例、内皮窦瘤1例、急性白血病2例（表1）。
表1. 8例治疗相关急性髓系白血病（AML）患者原发肿瘤的类型及治疗.
| 例号 | 原发病 | 发病年龄(岁) | 治疗 | 主要化疗药物剂量 | 转归 |
| 1 | MCL | 48 | 8R-CHOP | CTX 11.6 g、表阿霉素880 mg | CR |
| 2 | DLBCL | 67 | 8R-CHOP、2CHOPE | CTX 10.4 g、表阿霉素690 mg、脂质体阿霉素80 mg | CR后复发 |
| 3 | DLBCL | 80 | 自体造血干细胞移植 | CTX 9.6 g、表阿霉素880 mg | CR |
| 4 | AML-M3 | 48 | HA/AA/DA、砷剂、维甲酸 | 柔红霉素660 mg、米托蒽醌60 mg、阿克拉霉素1 320 mg | CR |
| 5 | AML-M3 | 75 | HA/AA/DA、砷剂、维甲酸 | 柔红霉素840 mg、米托蒽醌120 mg、阿克拉霉素2 400 mg | CR |
| 6 | 乳腺癌 | 70 | 手术、蒽环类药物 | CTX 2.4 g、表阿霉素240 mg | CR |
| 7 | 直肠癌 | 60 | 手术、5-氟尿嘧啶 | 奥沙利铂520 mg、5-氟尿嘧啶4 800 mg | CR |
| 8 | 内皮窦瘤 | 31 | 手术、蒽环类药物 | 表阿霉素320 mg | CR |
注：MCL：套细胞淋巴瘤；DLBCL：弥漫大B细胞淋巴瘤；8R-CHOP：R-CHOP（环磷酰胺、蒽环类药物、长春新碱、泼尼松、利妥昔单抗）方案8个疗程；2CHOPE：CHOPE（环磷酰胺、蒽环类药物、长春新碱、泼尼松、依托泊苷）方案2个疗程；HA：高三尖杉酯碱、阿糖胞苷；DA：柔红霉素、阿糖胞苷；AA：阿克拉霉素、阿糖胞苷；CTX：环磷酰胺；CR：完全缓解
2．原发病的治疗选择与结果：全部患者均进行了化疗，其中1例患者还接受了放疗。3例确诊淋巴瘤的患者接受了R-CHOP样方案的化疗，药物包括环磷酰胺、蒽环类药物、长春新碱、泼尼松和利妥昔单抗，其中1例患者进行了自体造血干细胞移植，预处理方案为BEAM（卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、马法兰）方案。2例白血病患者接受了包括DA（柔红霉素、阿糖胞苷）、AA（阿克拉霉素、阿糖胞苷）等方案的化疗。3例实体瘤患者均接受了手术及手术后化疗（包括蒽环类药物或5-氟尿嘧啶）（表1）。
三、继发性白血病
1．白血病的发病时间：原发病和t-AML发生的时间间隔为1~21年，平均6.5年，中位5年。
2．白血病的治疗选择与预后：确诊白血病后，7例接受了白血病的常规化疗，包括DA、AA等，1例因原发病复发，继续治疗原发病，1例因高龄选择了地西他滨治疗。治疗与转归见表2。8例患者中完全缓解（CR）3例，部分缓解（PR）1例，未缓解4例。8例患者中死亡5例，其中4例死于疾病进展，1例死于心肌梗死。
表2. 8例治疗相关急性髓系白血病（t-AML）患者的类型与治疗.
| 例号 | 原发病 | 发病间隔(年) | t-AML的类型 | 染色体核型 | 基因分型 | 治疗 | 疗效 | 转归 | 生存时间 |
| 1 | MCL | 8 | M7 | 正常核型 | NA | 地西他滨 | 未缓解 | 死亡 | 3个月 |
| 2 | DLBCL | 1.5 | M5 | 正常核型 | NA | 来那度胺 | 未缓解 | 死亡 | 2个月 |
| 3 | DLBCL | 3 | M5 | NA | NA | IDA/AA | 部分缓解 | 存活 | 3个月 |
| 4 | AML-M3 | 6 | M2 | NA | PML-RARA(−)、AML1-ETO(−) | AA/DA | 完全缓解 | 存活 | 6年 |
| 5 | AML-M3 | 21 | M2 | 正常核型 | PML-RARA(−)、AML1-ETO(−) | AA/DA/HA | 未缓解 | 死亡 | 6个月 |
| 6 | 乳腺癌 | 5 | M2 | NA | NA | DA/AA | 未缓解 | 死亡 | 6个月 |
| 7 | 直肠癌 | 1 | M2 | 47;XY,7q−,+15 | WT1 2.08%、PML-RARA(−)、AML1-ETO(−) | DA/AA | 完全缓解 | 死亡a | 3个月 |
| 8 | 内皮窦瘤 | 8 | M3 | NA | PML-RARA(−) | CAG | 完全缓解 | 存活 | 8年 |
注：MCL：套细胞淋巴瘤；DLBCL：弥漫大B细胞淋巴瘤；NA：未做；IDA：去甲氧柔红霉素；AA：阿克拉霉素、阿糖胞苷；DA：柔红霉素、阿糖胞苷；HA：高三尖杉酯碱、阿糖胞苷；CAG：阿克拉霉素、阿糖胞苷、G-CSF; a：死于心肌梗死
讨论
随着肿瘤发生率的增加及治疗效果的提高，越来越多的患者获得了长期生存，继发第二肿瘤作为肿瘤治疗中最严重的远期并发症，受到广泛关注。二次肿瘤包括各种不同类型的肿瘤，如肺癌、直肠癌、白血病等；其中在血液系统最多见的是继发白血病，WHO已在2008年血液系统肿瘤分类中将这类疾病归为一大类，即治疗相关的骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MDN）／白血病（t-AML/t-MDS/MPN），统计结果显示t-AML/t-MDS/MPN占AML/MDS/MPN总发病率的10%~20%[2]–[3]；多在2~10年内发生，其中仅20%~30％的患者表现为t-AML，但国内针对这方面的研究较少。
在可引起t-AML的肿瘤中，乳腺癌是最常见的。研究人员发现患有早期乳腺癌的妇女接受高于标准剂量的表阿霉素和环磷酰胺的化疗会增加其血液系统肿瘤，特别是白血病的发生风险，尽管加用这些药物对早期乳腺癌进行治疗能够提高长期生存率[4]。急性白血病CR后亦可继发其他类型的急性白血病，国内学者曾报道急性早幼粒细胞白血病（APL）缓解后继发白血病3例，类型分别为AML-M2、AML-M5和ALL[5]。
t-AL的病因目前比较公认的是与化疗药物的作用及放疗等相关，化疗药物中可引起t-AL的常见药物包括烷化剂及拓扑酶Ⅱ抑制剂等。烷化剂包括氮芥（nitrogenmustards）、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、马法兰等，是目前公认的致白血病药物[6]–[7]。这类患者在临床上以继发的MDS的表现更为突出，血细胞的减少为主要表现。拓扑异构酶Ⅱ抑制剂包括鬼臼毒素类和蒽环类药物。鬼臼毒素类最具代表性的是依托泊苷和替尼泊苷，蒽环类药物包括阿霉素、表阿霉素、米托蒽醌和阿克拉霉素等。患者的临床表现以继发性白血病相对较为常见，患者表现为骨髓中原始细胞增多，常有MLL基因或RUNX1基因的异常。
在t-AL中，国外报道90%~95％为AML，5%~10％为ALL，在AML中又以AML-M5多见，与本组数据基本一致，但我们的患者中AML-M2的发生较多，与国外的数据不同，可进一步扩大病例数进行观察。
研究指出，t-AML/t-MDS/MPN的预后较差，5年生存率低于10%。其中伴有5号或7号染色体异常的患者预后更差，无论是表现为MDS或AML，其中位生存期均低于1年[8]。关于t-AML的治疗，目前尚存争议。在继发性白血病中，有一类患者预后较好[9]，即t-APL，其治疗效果与原发APL类似；如果患者一般情况较好，可以选择与原发白血病相同的治疗方案；伴有某些染色体异常如t(8;21)和inv（16）的患者采用大剂量化疗（如大剂量阿糖胞苷4 g·m−2·d−1）CR率为69%～100%。但部分患者白血病的发生与拓扑异构酶Ⅱ抑制剂有关，常伴5号或7号染色体异常，预后较差；年龄<65岁，可采用标准剂量／大剂量化疗联合造血干细胞移植；若年龄>65岁，可给予支持治疗联合化疗。也有学者建议采用小剂量阿糖胞苷、阿扎胞苷等治疗，总反应率可达42%[10]。但总的来说无论选择何种治疗方法，患者的预后均较原发白血病差，CR率与原发性AML相似，但患者CR期短（仅为4~8个月），多在缓解后早期复发。有文献报道异基因造血干细胞移植可使20%～50％的患者获得长期（3~5年）无病生存[11]–[12]：Spina等[11]回顾性分析了29例进行了异基因造血干细胞移植的患者，中位年龄51岁，其中t-AML占83%，t-MDS占17%，2年OS、无事件生存、复发率分别为37%、34％和33%。研究发现疗效与患者的一般状态、接受的化疗疗程数及白血病的分子生物学特点相关，有高危不良预后因素及一般情况较差者疗效差，故如患者有条件接受移植，应选择合适的时机。我们的8例患者中5年生存率25%，较原发白血病预后差。在治疗过程中，3例患者获得CR，但1例在2年内复发。
Funding Statement
基金项目：北京市自然科学基金（7132183）
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