磁共振成像技术在铁过载诊断及随访中的应用

Abstract

目的

探索磁共振成像技术（MRI）在铁过载患者诊断和随访中的应用。

方法

回顾性分析北京协和医院2011年7月至2014年3月临床上怀疑有铁过载的患者107例，通过MRI技术测定其肝脏、心脏及胰腺T2*值，同时检测了血清铁蛋白（SF)、转铁蛋白饱和度、输血量及其他实验室指标，比较脏器T2*值与SF、输血量的关系；对其中10例经过祛铁治疗的患者进行随访，探索治疗后SF及T2*值的改变。

结果

①男65例，女42例，中位年龄51(8~77)岁。诊断为骨髓增生异常综合征50例，再生障碍性贫血36例，骨髓纤维化10例，血色病7例，β地中海贫血携带者4例。②肝脏T2*值和SF之间呈低度相关(r=0.120，P=0.001)，心脏T2*值与SF无相关性(r=0.012，P=0.289)；肝脏和心脏T2*值均与输血量无相关性（分别为r=0.019，P=0.175；r=0.000，P=0.845）；肝脏T2*值与心脏T2*值之间无相关性(r=0.015,P=0.235)。③70例患者同时接受肝脏、心脏和胰腺T2*值检测，胰腺T2*值与SF呈低度相关(r=0.061,P=0.039)，与输血量无相关性(r=0.000，P=0.960)；胰腺T2*值与肝脏T2*值无相关性(r=0.047，P=0.071)，而与心脏T2*值呈低度相关(r=0.110，P=0.005)。④其中10例患者进行了规律足量祛铁治疗，治疗前、后SF水平明显下降，分别为（2 566.5±1 152.2)µg/L、(1 473.4±803.0)µg/L(P=0.001)；治疗前、后肝脏T2*值变化不大，分别为（6.0±5.1) ms、(6.3±6.0)ms(P=0.629)。

结论

各脏器铁过载的程度明显不同，MRI定量检测较SF更好地反映脏器间铁过载程度的差异；规律的祛铁治疗在半年内对SF的变化有显著影响，但对肝脏T2*值影响不大，可能需要更长时间的祛铁治疗才能观察到脏器铁沉积的改善。

铁过载是指由于铁的供给超过铁的需要，引起体内铁总量过多的情况，可伴或不伴器官功能障碍。在血色病、重型地中海贫血、骨髓增生异常综合征（MDS)、重型再生障碍性贫血（SAA)、原发性骨髓纤维化（PMF)等疾病中，铁过载可显著影响患者的生活质量，甚至影响患者生存时间[1]–[3]。因此，对于易发生铁过载的患者，在确诊基础疾病的同时，即应进行体内铁负荷情况的检测和评估，以便及时治疗。

既往铁过载的主要检测手段包括组织活检、血清铁蛋白（SF)测定、CT及电磁超导量子干扰(SQUID）检测等。组织活检虽然为诊断铁过载的“金标准”，但由于其为有创性检查，存在批间差异、取材时机较晚等缺点，限制了其应用。SF测定是目前常用的监测铁负荷的指标，但SF本身为炎症指标，受许多因素的影响，其结果的判读较为困难。CT或SQUID等方法虽可评估铁过载，却难以定量。国外研究已经表明，磁共振成像（MRI）定量检测铁过载，可以很好地与组织活检的指标相对应，为定量反映铁过载的情况提供了新的途径[4]。我院从2010年开始，在国内率先开展了针对MDS、AA、PMF及其他怀疑铁过载患者的MRI定量检查，并对部分患者进行了随访，现将初步的临床结果报道如下。

病例和方法

1．病例：选取我院2011年7月至2014年3月临床上怀疑有铁过载并经MRI定量检查的患者107例，根据临床表现排除合并炎症、感染者，并满足以下条件之一：①具有输血依赖的血液系统疾病，且已输注红细胞≥20 U，可伴或不伴有SF>1 000 µg/L且转铁蛋白饱和度（TS)>50%。②具有可能存在铁过载的血液系统疾病，输注红细胞量未达20 U，但SF>1 000 µg/L且TS>50%。③具有输血依赖的血液系统疾病，临床上出现肝脏、心脏检验结果异常，高度怀疑与铁过载相关；肝活检证实有肝脏铁过载的，输血量不受限制。④原发或继发血色病。本研究获得我院伦理委员会批准；研究过程中，充分告知患者相关的受益和风险并征得其知情同意。

2．方法：通过询问患者本人或其家属获取病史资料（包括输血史及家族史），进行铁过载体征的详细检查并记录，通过MRI技术测定其肝脏、心脏及胰腺T2*值，同时检测其SF（SF测定采用放射免疫法，IMX自动免疫分析仪及铁蛋白试剂均为美国雅培公司产品）、TS、输血量及其他实验室指标。同时，比较了同一患者不同脏器间铁过载的差异及与SF的关系。

3．治疗及随访情况：其中10例铁过载的患者进行了规律的祛铁治疗（8例患者服用地拉罗司20 mg·kg⁻¹·d⁻¹，2例患者应用祛铁胺不低于30 mg/kg，每周5次），并进行了半年以上的随访，探索治疗后脏器MRI的改变及与SF的对应关系。比较接受祛铁治疗前后患者各项指标及MRI T2*值的变化。

4．MRI影像采集：采用GE Excite HD 1.5T磁共振成像系统和8通道体部相控阵线圈，由同一名熟练的操作者完成。腹部常规扫描包括冠状位及横轴位脂肪抑制T2*WI、同反相位双回波T1*WI及弥散加权成像（Diffusion Weighted Imaging，DWI）序列。在常规成像检查序列之后，使用多回波梯度回波序列（multi-echo gradient echo）采集肝脏轴位多回波T2*WI，扫描过程嘱患者呼气末屏气，成像参数为TE(2.0~11.8) ms，回波间隔为0.6 ms，共16回波，TR 200 ms，FA 20°，NEX 1.00，FOV 40 cm×40 cm，成像矩阵128×96，层厚10 mm，扫描时长17 s。腹部检查完成后即进行心肌T2*成像。依次采集两腔心、四腔心定位像，在四腔心层面选择室间隔横径最大处采集心脏短轴位，使用多回波梯度回波序列，扫描过程嘱患者呼气末屏气，使用心电门控，成像参数为TE(2.0~19.4) ms，回波间隔为2.5 ms，共8回波，TR 22 ms, FA 20°，NEX 1.00, FOV 40 cm×40 cm，成像矩阵256×128，层厚10 mm，扫描时长12 s。所有图像均经目测评价以确保成像质量。

5．数据分析：使用GE AW工作站分别在肝脏及心肌多回波T2*WI上勾画感兴趣区并记录其在不同回波时间下的信号强度值，肝脏感兴趣区尽量选在近体表侧并避开大的脉管，心肌感兴趣区沿室间隔边缘勾画。以单指数模型拟合所得感兴趣区信号强度值与回波时间。

6．结果判定：参照文献[5]–[6]进行结果判定，根据T2*值结果，将肝脏铁过载分为轻度（T2*值3.8~11.4 ms)、中度（T2*值1.8~<3.8 ms）和重度（T2*值<1.8 ms)；心脏铁过载分为轻度（T2*值15~20 ms)、中度（T2*值10~<15 ms)、重度（T2*值<10 ms)；胰腺T2*值<21 ms诊断为胰腺铁过载。

7．统计学处理：采用SPSS 16.0软件进行统计学分析。在比较铁过载患者在不同脏器间T2*值的差异及与SF的关系，以及探索治疗后脏器T2*值的改变及与SF的对应关系时，应用两变量间相关分析法（Spearman相关分析法）。

结果

1．患者一般临床情况：107例患者中男65例，女42例，中位年龄51(8~77)岁，其中30岁以下18例(16.8%),30~60岁63例（58.9%)，60岁以上26例(24.3%)。诊断：国际预后积分系统（IPSS)评分为0~1分MDS 50例（46.7%)、AA 36例（33.6%)、PMF 10例(9.3%)、血色病7例(6.5%)、β地中海贫血4例(3.7%)。107例患者中，有输血史者84例（78.5%)，平均输血量为（28.4±1.8)U，中位数为26 (1~84)U，32例（29.9%）患者输血<20 U，52 (48.9%）患者输血≥20 U。107例患者SF水平平均数为（2 371.8±1 399.7)µg/L，中位数为2 152(699~9 885)µg/L，其中12例（11.2%）患者SF<1 000 µg/L，95例（88.8%) SF≥１000 µg/L。有铁过载相关体征者26例(24.3%)，包括皮肤色素沉着、肝脾肿大、腹水、心脏扩大、胸腔积液等；肝功能异常82例（76.6%)，包括谷氨酸氨基转移酶、胆红素及天门冬氨酸氨基转移酶升高等；血糖>6.1 mmol/L者60例（56.1%)。

2．脏器铁过载情况：MRI检测结果显示，84例(78.5%）患者出现肝脏铁过载，其中轻、中、重度分别为34、31及19例。22例（20.6%）出现心脏铁过载，除2例无肝脏铁过载，其余20例均合并肝脏铁过载（轻、中、重度分别为10、5及5例）。70例同时接受肝脏、心脏和胰腺MRI检测患者中，14例(20.0%）出现胰腺铁过载，均合并肝脏铁过载（12例为中、重度，2例为轻度）；5例合并中、重度心脏铁过载，1例合并轻度心脏铁过载。107例患者中还有21例（19.6%）具有SF升高，输血量较大或临床表现怀疑铁过载，而MRI检测未显示脏器存在铁过载表现。

3．脏器T2*值与SF、输血量之间的关系：①分析除血色病和β地中海贫血患者以外的96例患者，肝脏T2*值和SF水平呈低度相关(r=0.120，P=0.001)，心脏T2*值和SF水平无明显相关性(r=0.012,P=0.289)；肝脏、心脏T2*值和输血量均无明显相关性（r分别为0.019、0.000，P值分别为0.175、0.845)，肝脏T2*值与心脏T2*值之间无明显相关性(r=0.015,P=0.235)。其中，SF >1 000 µg/L的88例患者肝脏T2*值和SF呈低度相关(r=0.087，P=0.005)。②70例同时接受肝脏、心脏和胰腺T2*检测的患者，胰腺T2*值与SF呈低度相关(r=0.061，P=0.039)，与输血量无明显相关性(r=0.000，P=0.960)。胰腺T2*值与肝脏T2*值无明显相关性(r=0.047, P=0.071)；但与心脏T2*值呈低度相关(r=0.110, P=0.005)。

4．祛铁治疗结果：本研究中10例患者接受了规律足量祛铁治疗，包括MDS 5例、AA3例、血色病2例。祛铁治疗中位时间为12(6~19)个月，治疗后患者SF水平为（1 473.4±803.0)µg/L，中位数为1 156.5 (577.0~2 819.0)µg/L，与治疗前的（2 566.5±1 152.2) µg/L，中位数为2 492.5 (981.0~4 411.0)µg/L比较明显下降，差异有统计学意义(P=0.001)；治疗后患者肝脏T2*值为（6.3±6.0)ms，中位数为2.7(1.0~15.6) ms，与治疗前的（5.9±5.1)ms，中位数为2.5 (1.7~13.3)ms比较，差异无统计学意义(P=0.629)。主要不良反应包括恶心（1例）、可逆性腹泻（1例）及一过性皮疹（2例），对症治疗后均缓解，未见其他不良反应。

讨论

目前利用MRI检测脏器T2*值是国际上公认的铁过载的定量检测方法之一，并已在地中海贫血等疾病中得到了广泛的应用[4],[7]。我院曾报道利用MRI方法检测铁负荷过多患者的一些重要脏器，包括肝脏和心脏铁过载的情况，并与SF和输血量等参数进行了比较，认为MRI定量检测脏器铁过载的方法是现有血清测定铁含量的有益补充，与目前评估铁过载的手段相结合，可以更全面地了解患者铁过载的程度[8]。由于我们所使用的MRI检测方法及分析软件是国际上公认通用的，因此，本研究我们也采用国外研究中通用的正常值参考范围，未再进行有创的肝脏和心肌活检进行验证[9]。本研究的结果显示了铁过载对患者的危害：在可疑出现铁过载的107例患者中，超过半数的患者出现了包括皮肤色素沉着、肝脏、心脏、胰腺的功能损伤等为表现的损害。因此，对于患者的铁过载应进行检测，并进行相应的治疗。

本研究我们发现除外血色病及地中海贫血的96例患者SF水平与肝脏T2*值之间呈低度正相关(r=0.120,P=0.001)。Alexopoulou等[10]在地中海贫血的检测中，也发现肝脏T2*值与SF水平存在一定的对应关系。

本研究结果显示肝脏铁过载和输血量无明显相关性。55例患者在未输血或输血量<20 U时MRI检测就出现脏器铁过载。Li[11]认为MDS、AA和PMF等疾病由于疾病本身导致的无效造血使患者铁调素水平降低，可引起不依赖输血的铁过载，而输血又可以进一步加重铁负荷，形成恶性循环。对这部分患者，针对原发病的治疗，纠正疾病本身的铁代谢异常是疗效的关键。

一项关于地中海贫血MRI检测的研究显示，肝脏和心脏的铁过载存在着不平行性，在没有进行祛铁治疗的情况下，肝脏的铁过载往往先于心脏，而祛铁治疗后，心脏铁过载的改善速度却低于肝脏[12]。本组患者原发病主要为MDS、AA和PMF，疾病本身存在一定的异质性，疾病本身可能对肝脏和心脏功能造成影响。如疾病本身无效造血程度的不同，以及不同器官对祛铁治疗的反应速度、程度也不尽相同，导致铁负荷的出现呈现个体及脏器差异。通过MRI检测不同脏器的铁负荷状态，可以使我们准确地把握脏器铁过载的情况，为临床决策提供依据。在一项关于重型β地中海贫血的研究中[13]，有人发现SF与肝脏、脾脏和胰腺的T2*值相关，但与心脏的T2*值无关；同样，肝脏的T2*值与脾脏、胰腺的T2*值相关，但与心脏的无关，该作者认为，SF和肝脏T2*的检测并不能完全反应全身铁过载的情况，尤其是心脏铁过载的情况。不同的祛铁治疗方案、器官功能、遗传背景、饮食、用药和其他因素都会影响铁沉积的状态，因此，应对各个器官分别进行MRI的铁过载检测。本研究结果显示肝脏和心脏、胰腺的T2*值之间不存在相关性，但心脏的铁过载却与胰腺的铁过载存在一定相关性。由于例数有限，可能还需进一步扩大样本量，但至少说明，不同器官的铁过载检测结果并不完全相关，因此，为了全面了解重要脏器的受累情况，应分别对其进行检测和监测。

由于SF本身是炎症指标，检测结果受很多因素的影响（有些因素临床表现并不明显），虽然在大宗病例的研究中，SF一定程度上体现了铁过载的程度，但具体到某一个体，并不能作为判断铁过载的可靠指标；此外，在治疗过程中，SF变化受到的影响更大，并不是动态观察治疗效果的理想指标。多项研究表明，脏器铁沉积的改善较为缓慢，而且受到多因素影响，通常每年进行一次MRI检测较为适宜[14]。目前对MDS/AA等疾病祛铁后MRI监测的研究很少。本研究我们在10例规律祛铁治疗患者的小样本随访中发现，SF在半年内有显著变化，但肝脏T2*值还尚未产生显著性改变，可能需要更长时间的祛铁治疗，才能观察到脏器铁沉积的改善。但由于MRI检测无创、方便，更能准确反映脏器铁过载的变化，每次检测的系统误差较小，而且每年一次的随访容易被患者接受，有可能成为监测铁过载疗效的有效手段[15]。

需要指出的是，因MRI评估铁过载不仅需要1.5T（而非比较新的、目前常用的3.0T）的MRI影像采集系统，更需要专业软件和专业人员的技术支撑，目前仅在极少数一线城市中1~2家三级甲等医院可开展，大多数省会城市尚不能开展此项工作。而SF在评估铁过载中具有简便、实用、可操作性的优势，有利于广大基层医院及省会城市三甲医院开展铁过载评估的工作。MRI技术作为准确性与组织活检相当的无创检测，在诊断疑难病例、反映不同脏器铁沉积的情况，以及在较长时间的随访工作方面，都显示了很大的优势，应该在有条件的单位开展，可以有益地补充现有铁过载检测指标的不足。