Abstract
目的
了解慢性髓性白血病（CML）患者伊马替尼治疗早期BCR-ABL转录本水平的预后价值，为CML患者早期预后评估和治疗选择提供依据。
方法
回顾性分析251例接受伊马替尼一线治疗CML慢性期（CML-CP）患者的临床资料，分别比较治疗后3个月及6个月不同BCR-ABL转录本水平患者的无进展生存（PFS）率及总体生存（OS）率，并采用卡方检验及Logistic回归分析方法分析疾病进展的危险因素。
结果
伊马替尼治疗3个月BCR-ABL转录本>10％组（92例）、>1%~10％组（94例）、≤1％组（65例）的PFS率分别为53.3%、71.3%、86.2%（P<0.05），OS率分别为92.4%、96.8％和93.8%（P>0.05）。伊马替尼治疗后6个月时BCR-ABL转录本>10％组（22例）、>1%~10%（50例）组、≤1%（110例）组PFS率分别为27.3%、66.0%和82.7%（P<0.05），OS率分别为86.4%、94.0%、100%（P<0.05）。Logistic回归分析结果显示3个月及6个月BCR-ABL转录本水平为影响疾病进展的独立危险因素。
结论
伊马替尼治疗3个月及6个月BCR-ABL转录本水平对CML患者预后评估具有重要价值。
Keywords: 白血病，髓系慢性，BCR-ABL阳性, 伊马替尼, BCR-ABL转录本, 预后, 生存分析
Abstract
Objective
To understand the prognostic value of early monitoring BCR-ABL transcripts in patients with chronic myeloid leukemia (CML) after treatment with imatinib, and to provide the information for early assessment of prognosis and treatment options.
Methods
The clinical data of 251 patients with CML in chronic phase (CML-CP) who received imatinib as first-line therapy were retrospectively analyzed, the progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) between different BCR-ABL transcriptional level at 3 and 6 month after imatinib treatment were compared. Meanwhile, Chi-square test and logistic regression were used to analyze the risk factors for disease progression.
Results
At 3 months after imatinib treatment BCR-ABL transcriptional levels>10%, >1%–≤10% and ≤1% were found in 92, 94 and 64 patients, their PFS were 53.3%, 71.3% and 86.2%, respectively. The results showed that the PFS of patients with low BCR-ABL transcriptional levels was significantly superior to that with high BCR-ABL transcriptional levels for CML at 3 months treatment (P<0.05). The OS of three group did not reach statistical significance (92.4% vs 96.8% vs 93.8%, P> 0.05). When 182 patients received imatinib treatment at 6 months, 22 patients with BCR-ABL transcriptional levels>10%, 50>1%–≤10% and 110 ≤1%, their PFS were 27.3% vs 66.0% vs 82.7% (P<0.05), the OS of three groups were 86.4% vs 94.0% vs 100%. There were significant differences among the three groups (P<0.05). Logistic regression confirmed that the level of BCR-ABL transcriptional level at 3 and 6 months after imatinib treatment was independent factor to influence the progress of disease.
Conclusion
It is important for the prognosis evaluation of CML patients to monitor BCR-ABL transcriptional level at 3 and 6 months after imatinib treatment.
Keywords: Leukemia, myelogenous, chronic, BCR-ABL positive; Imatinib; BCR-ABL transcripts; Prognosis; Survival analysis
慢性髓性白血病（CML）是一种起源于造血干细胞的恶性克隆增殖性疾病。目前认为，CML的分子发病机制是t(9；22)形成一种新的BCR-ABL融合基因，其编码产物导致酪氨酸激酶（TK）活性失控，诱导细胞恶性转化和增殖[1]。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）显示出了优越的治疗反应率并改善了CML患者的无进展生存（PFS）[2]。伊马替尼作为第一代TKI药物，已成为公认的CML慢性期（CML-CP）患者的标准治疗。TKI治疗中，细胞遗传学和分子学监测是衡量患者体内白血病负荷和判断治疗反应的方法，也是治疗干预和预测TKI疗效的重要手段。近年国外研究发现TKI治疗早期的分子学反应具有重要的预后意义[3]–[5]。我们对251例接受伊马替尼一线治疗的CML-CP患者的临床资料进行回顾性分析，评价伊马替尼治疗早期分子学反应对CML患者的预后价值。
病例和方法
1．病例和分组：2005年3月至2012年8月以伊马替尼作为一线治疗的251例初诊CML-CP患者纳入研究。男152例，女99例，中位年龄40(6~75)岁。所有患者诊断分期标准均符合文献[6]，按照Sokal积分系统[6]进行评分。
本研究中，我们根据BCR-ABL转录本水平将患者分为>10%、>1%~10%、≤1％三组。全部251例患者均有伊马替尼治疗后3个月BCR-ABL转录本水平检测资料（表1）。182例CML-CP患者有完整的治疗3、6个月BCR-ABL转录本检测资料（表2）。
表1. 伊马替尼治疗3个月251例不同BCR-ABL转录本水平慢性髓性白血病患者的临床资料.
| BCR-ABL转录本 | 例数(男/女) | 年龄[岁，M(范围)] | Sokal评分（例） | 染色体核型分析（例） | 疾病进展（例） | |||||||
| 低危 | 中危 | 高危 | 单纯t(9;22) | 复杂异常 | 耐药 | AP/BC | 中断治疗 | 失访 | 死亡 | |||
| ≤1% | 29/36 | 62.5(14~71) | 48 | 15 | 2 | 61 | 4 | 4 | 2/2 | 1 | 1 | 3 |
| >1%~10% | 57/37 | 51(12~73) | 63 | 24 | 7 | 89 | 5 | 17 | 4/3 | 3 | 0 | 3 |
| >10% | 66/26 | 38.5(6~75) | 63 | 24 | 5 | 81 | 11 | 33 | 6/3 | 1 | 0 | 7 |
注：AP：加速期；BC：急变期
表2. 伊马替尼治疗6个月182例不同BCR-ABL转录本水平慢性髓性白血病患者的临床资料.
| BCR-ABL转录本 | 例数(男/女) | 年龄[岁，M(范围)] | Sokal评分（例） | 染色体核型分析（例） | 疾病进展（例） | ||||||
| 低危 | 中危 | 高危 | 单纯t(9;22) | 复杂异常 | 耐药 | AP/BC | 中断治疗 | 死亡失访 | |||
| ≤1% | 65/45 | 31.5(14~73) | 75 | 28 | 7 | 103 | 7 | 14 | 2/1 | 2 | 00 |
| >1%~10% | 38/12 | 58(13~71) | 37 | 10 | 3 | 43 | 7 | 13 | 2/2 | 0 | 30 |
| >10% | 11/11 | 26(21~73) | 12 | 8 | 2 | 18 | 4 | 12 | 3/1 | 0 | 03 |
注：AP：加速期；BC：急变期
2．治疗方案：伊马替尼起始剂量为400 mg/d，维持剂量≥300 mg/d（根据患者疗效及不良反应进行调整）。疾病进展者更换二代TKI（尼洛替尼、达沙替尼）或联合异基因造血干细胞移植。
3．实时定量PCR检测BCR-ABL mRNA：采集患者外周静脉血10~20 ml，用红细胞裂解液裂解红细胞后收集白细胞，用TRIzol法（美国Invitrogen公司试剂）提取总RNA，并应用随机引物和反转录酶试剂盒（美国Promega公司产品）反转录合成cDNA第一链。按操作说明进行操作。
检测BCR-ABL mRNA的引物和探针序列如下：正向引物：5′-CGCAAGACCGGGCAGAT-3′，反向引物：5′-ACTCAGACCCTGAGGCTCAAAG-3′，探针：5′-FAM-AAGCCCTTCAGCGGCCAGTAGCATTAMRA-3′；内参ABL基因引物和探针序列：正向引物：5′-GATACGAAGGGAGGGTGTACCA-3′，反向引物：5′-CTCGGCCAGGGTGTTGAA-3′，探针：5′-FAM-TGCTTCTGATGGCAAGCTCTACGTCTCCT-TAMRA-3′。引物和探针由上海生工生物工程技术服务有限公司合成，ABL基因标准品由美国Ivitrogen公司制备。ABL与BCR-ABL共用ABL标准曲线，含有1段看家基因ABL片段的已知拷贝数的T载体，稀释不同浓度梯度制作标准曲线。每次实验的标准曲线：γ2>0.997，斜率−3.32~3.34。总反应体系为25 µl，其中含标准品或样品cDNA 4 µl，正反引物1 µl，探针0.3 µl，2×AmpliTaq Gold® DNA聚合酶0.25 µl (5 U/µl，美国ABI公司产品)。反应条件：50 °C 2 min，95 °C 10 min，95 °C 15 s，60 °C 1 min, 45个循环。反应在ABI 7500荧光定量PCR仪（美国ABI公司产品）中进行。每次反应分别设阳性对照（标准品）和阴性对照（无模板）。
2013年本实验室参与并通过了北京大学人民医院用于转换国际标准（IS）的BCR-ABL (P210)转录本水平的转换系数多中心确认研究[7]，并获得有效转换系数（CF=0.41）。本实验室BCR-ABL转录本检测结果均以国际单位表示，即BCR-ABLIS=本实验室BCR-ABL（拷贝数）/ABL（拷贝数）%×0.41。
4．随访：本研究采用电话、信函、医院登记系统等方式对所有251例患者进行随访。截止至2014年8月1日，中位随访时间为50 (6~119)个月。PFS：疾病确诊后至疾病进展为加速期（CML-AP）或急变期（CML-BC）、任何原因导致死亡、更换二代TKI、联合异基因造血干细胞移植或中断伊马替尼治疗的时间。总生存时间（OS）指疾病确诊后至患者死亡或末次随访的时间。
5．统计学处理：采用SPSS 17.0软件进行数据处理。PFS率、OS率采用Kaplan-Meier法进行分析，组间比较采用Log-rank检验，P<0.05为差异有统计学意义。单因素分析采用卡方检验，多因素分析采用二元Logistic回归模型，以P<0.05为差异有统计学意义，单因素P<0.05进入二元Logistic回归模型。
结果
1．随访情况：至随访终点，251例患者中12例进展为加速期，8例进展为急变期，54例出现耐药，5例中断治疗（不耐受2例、其他原因3例）。至随访终点，251例患者中237例存活，1例失访，13例死亡。
2．伊马替尼治疗3个月不同BCR-ABL转录本患者的生存分析：伊马替尼治疗3个月BCR-ABL转录本>10%（92例）、>1%~10%（94例）、≤1%（65例）三组患者PFS率分别为53.3%、71.3%、86.2%（图1A），OS率分别为92.4%、96.8%、93.8%（图1B）。三组患者PFS率差异有统计学意义（P<0.05），OS率差异无统计学意义（P>0.05）。
图1. 伊马替尼治疗3个月不同BCR-ABL转录本慢性髓性白血病患者的无进展生存率（A）和总生存率（B）比较.
3．伊马替尼治疗6个月不同BCR-ABL转录本患者的生存分析：伊马替尼治疗6个月BCR-ABL转录本>10%（22例）、>1%~10%（50例）、≤1%（110例）三组CML患者的PFS率分别为27.3%、66.0%、82.7%（图2A）、OS率分别为86.4、94.0%、100%（图2B）。三组之间EFS率及OS率比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。
图2. 伊马替尼治疗6个月不同BCR-ABL转录本慢性髓性白血病患者的无进展生存率（A）和总生存率（B）比较.
4．伊马替尼治疗3、6个月BCR-ABL转录本水平不一致患者的生存分析：以BCR-ABL转录本10％为基准，将182例具有完整3、6个月BCR-ABL转录本检测资料的CML患者进行分组。①3、6个月BCR-ABL转录本均≤10％组（110例）：PFS率为83.6%，OS率为98.2%；②3个月BCR-ABL转录本> 10%、6个月BCR-ABL转录本≤10％组（50例）：PFS率为64.0%，OS率为98.0%；③3个月BCR-ABL转录本≤10%、6个月BCR-ABL转录本>10％组（5例）：PFS率为20.0%，OS率为60.0%；④3、6个月BCR-ABL转录本均>10％组（17例）：PFS率为29.4%，OS率为94.1%。
伊马替尼治疗后3、6个月BCR-ABL转录本均≤10％组PFS率优于3个月BCR-ABL转录本>10%而6个月≤10％组（P<0.05）；OS率差异无统计学意义（P>0.05）。
5．危险因素分析：182例具有完整3、6个月BCR-ABL转录本检测资料的CML-CP患者中，39例出现耐药，7例进展为加速期，4例进展为急变期，2例中断治疗。至随访终点，130例存活，6例死亡。对于影响伊马替尼治疗中疾病进展的可能因素进行单因素分析，其中患者初诊时脾脏肋缘下≥6 cm、PLT≥700×109/L、Sokal评分、3个月及6个月BCR-ABL转录本水平具有统计学意义（P<0.05）（表3）。应用多因素Logistic回归分析上述各变量，伊马替尼治疗后3个月及6个月BCR-ABL转录本水平为伊马替尼治疗中影响疾病进展的独立危险因素（P< 0.05）（表4）。
表3. 影响伊马替尼治疗慢性髓性白血病慢性期疾病进展因素的单因素分析结果.
| 影响因素 | 无疾病进展[例(％)] | 疾病进展[例(％)] | P值 |
| 性别 | 0.383 | ||
| 男 | 84(73.7) | 30(26.3) | |
| 女 | 46(67.6) | 22(32.4) | |
| 年龄 | 0.736 | ||
| ≤20岁 | 13(72.2) | 5(27.8) | |
| >20~<60岁 | 105(70.5) | 44(29.5) | |
| ≥60岁 | 12(80.0) | 3(20.0) | |
| 脾脏大小 | 0.025 | ||
| <肋缘下6 cm | 113(74.8) | 38(25.2) | |
| >肋缘下6 cm | 17(54.8) | 14(45.2) | |
| PLT | 0.018 | ||
| <700×109/L | 112(75.2) | 37(24.8) | |
| ≥700×109/L | 18(54.5) | 15(45.5) | |
| WBC | 0.371 | ||
| <100×109/L | 62(74.4) | 21(25.3) | |
| ≥100×109/L | 68(68.7) | 31(31.3) | |
| 外周血原始细胞比例 | 0.319 | ||
| < 0.015 | 90(73.8) | 32(26.2) | |
| >0.015 | 40(66.7) | 20(33.3) | |
| HGB水平 | 0.746 | ||
| <90 g/L | 32(69.6) | 14(30.4) | |
| ≥90 g/L | 98(72.1) | 38(27.9) | |
| Sokal评分 | 0.005 | ||
| 低危 | 95(77.9) | 27(22.1) | |
| 中危 | 30(63.8) | 17(36.2) | |
| 高危 | 5(38.5) | 8(61.5) | |
| 3个月BCR-ABL转录本水平 | <0.001 | ||
| ≤1% | 42(93.3) | 3(6.7) | |
| >1%~10% | 51(72.9) | 19(27.1) | |
| >10% | 37(55.2) | 30(44.8) | |
| 6个月BCR-ABL转录本水平 | <0.001 | ||
| ≤1% | 91(82.7) | 19(17.3) | |
| >1%~10% | 33(66.0) | 17(34.0) | |
| >10% | 6(27.3) | 16(72.7) | |
| 染色体核型分析 | 0.683 | ||
| 单纯t(9;22) | 118(72.0) | 46(28.0) | |
| 复杂核型 | 12(66.7) | 6(33.3) |
表4. 影响慢性髓性白血病慢性期患者伊马替尼治疗期间疾病进展的多因素回归分析.
| 影响因素 | 分组 | 系数 | 标准误 | Wald值 | 比值比(95%可信区间） | P值 |
| 脾脏肋缘下 | ≥6 cm / <6 cm | −0.749 | 0.530 | 1.999 | 0.473(0.167~1.336) | 0.157 |
| 血小板计数 | ≥700×109/L / <700×109/L | −0.797 | 0.487 | 2.678 | 0.451(0.174~1.171) | 0.102 |
| Sokal评分 | 低危/中危/高危 | 0.519 | 0.343 | 2.280 | 1.680(0.857~3.293) | 0.131 |
| 3个月BCR-ABL水平 | ≤1% / >1%~10% / >10% | −0.799 | 0.295 | 7.330 | 0.450(0.252~0.802) | 0.007 |
| 6个月BCR-ABL水平 | ≤1% / >1%~10% / >10% | −0.892 | 0.279 | 10.191 | 0.410(0.237~0.709) | 0.001 |
讨论
CML治疗过程中采用实时定量PCR技术检测BCR-ABL转录本水平变化已成为TKI治疗过程中及造血干细胞移植后疗效评价不可或缺的指标。对于接受伊马替尼一线治疗的CML-CP患者，早期BCR-ABL转录本水平下降程度是疾病预后的良好预测因素[8]。
患者的依从性是影响伊马替尼治疗反应重要因素之一[9]。我们回顾性分析251例一线接受伊马替尼治疗的CML-CP期患者治疗后BCR-ABL转录本变化情况，伊马替尼治疗3个月，63.35％的患者BCR-ABL转录本水平降低达1个数据级以上（BCR-ABL≤10%），该比例与文献[10]报道相近，可能与本组患者服用伊马替尼的耐受性及依从性较好有关（仅2例患者因胃肠道反应及3例患者因其他原因而中断治疗），其中治疗3个月时BCR-ABL转录本水平≤1％组和>1%~10％组的PFS率优于>10％组（分别为86.2%、71.3%、53.3%，P<0.05），提示CML-CP患者伊马替尼治疗早期BCR-ABL水平可有效预测预后，3个月BCR-ABL水平降低未达1个数量级者可能需要改变治疗方案以获得更佳疗效。本研究中位随访时间为50(6~119)个月，纳入分析的患者大部分存活，三组OS率差异无统计学意义（P>0.05），与文献[10]结果不一致，可能与随访时间较短以及随访过程中出现伊马替尼耐药、基因突变、疾病进展或复发的患者及时增加伊马替尼剂量、改用二代TKI或异基因造血干细胞移植等进一步治疗干预有关。
本研究中，治疗6个月时BCR-ABL转录本≤1%、>1%~10%、>10％患者分别为110、50、22例，87.91％的患者6个月BCR-ABL转录本水平降低1个数量级以上，略高于文献[9]的结果。三组患者PFS率（82.7%、66.0%、27.3%）及OS率（100%、94.0%、86.4%）差异均有统计学意义（P<0.05）。同时我们发现，伊马替尼治疗3、6个月BCR-ABL转录本均≤10％患者（110例）的PFS率优于治疗3个月BCR-ABL转录本>10％但6个月≤10％的患者（50例）（83.6％对64.0%，P<0.05），OS率差异无统计学意义（98.2％对98.0%，P>0.05）。
目前，国内主要应用Sokal积分系统来预测CML患者TKI治疗反应及预后[6]。以往研究表明，附加的细胞克隆Ph+染色体异常（CCA/Ph1）有明确的不良预后价值[11]–[12]，伊马替尼多药耐药基因（MDR1）多态性等因素也是影响其疗效的因素[13]。为进一步验证早期分子学反应在一线伊马替尼治疗中对患者预后价值，我们回顾性分析了182例CML-CP患者可能与伊马替尼治疗中影响疾病进展的初诊时相关临床资料，其中初诊脾脏大小（肋缘下≥6 cm）、PLT≥700×109/L、Sokal评分、3个月及6个月BCR-ABL转录本水平具有统计学意义（P< 0.05），而染色体核型分组单因素分析中差异无统计学意义，与文献[11]–[12]报道不符，考虑与核型异常组病例较少、未进一步细分核型异常类型及随访时间短有关。多因素分析表明，3个月及6个月BCR-ABL转录本水平为预测疾病进展独立危险因素（P<0.05）。
此外，本研究中CML-CP患者自接受伊马替尼治疗开始，均采用外周血实时定量PCR监测获得分子学反应，具有方便、对患者损伤小以及检查费用低的优点，但外周血细胞分裂象少，细胞遗传学分析容易失败，导致不能可靠地进行细胞遗传学监测。另外，部分患者依从性不足，未能进行规律性细胞遗传学检查，无法识别Ph+或Ph−克隆演变，不能及时发现遗传学不稳定的特征，存在一定的局限性。
本研究结果表明伊马替尼治疗3个月及6个月BCR-ABL转录本水平可有效预测疾病进展。根据早期分子检测结果，对可能治疗失败的患者建议早期改用二代TKI或者行异基因造血干细胞移植，有望改善伊马替尼疗效不佳患者的预后。但本研究两组例数相差较大而且随访时间较短，故上述结论需要积累更多病例和延长随访时间加以验证。
Funding Statement
基金项目：国家高科技研究发展计划（863计划）（2012AA02A505）；“江苏省临床医学中心”资质项目（ZX201102）；江苏高校优势学科建设工程资助项目（PAPD）；国家临床重点专科建设项目
References
- 1.Goldman JM, Melo JV. Chronic myeloid leukemia—advances in biology and new approaches to treatment[J] N Engl J Med. 2003;349(15):1451–1464. doi: 10.1056/NEJMra020777. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 2.Druker BJ, Guilhot F, O'Brien SG, et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia[J] N Engl J Med. 2006;355(23):2408–2417. doi: 10.1056/NEJMoa062867. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 3.Marin D, Hedgley C, Clark RE, et al. Predictive value of early molecular response in patients with chronic myeloid leukemia treated with first-line dasatinib[J] Blood. 2012;120(2):291–294. doi: 10.1182/blood-2012-01-407486. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 4.Hanfstein B, Müller MC, Hehlmann R, et al. Early molecular and cytogenetic response is predictive for long-term progression-free and overall survival in chronic myeloid leukemia (CML)[J] Leukemia. 2012;26(9):2096–2102. doi: 10.1038/leu.2012.85. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 5.Hughes TP, Hochhaus A, Branford S, et al. Long-term prognostic significance of early molecular response to imatinib in newly diagnosed chronic myeloid leukemia: an analysis from the International Randomized Study of Interferon and STI571 (IRIS)[J] Blood. 2010;116(19):3758–3765. doi: 10.1182/blood-2010-03-273979. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 6.中华医学会血液学分会. 中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南(2013年版)[J] 中华血液学杂志. 2013;34(5):464–470. [Google Scholar]
- 7.秦 亚溱, 林 振兴, 岑 建农, et al. 用于转换国际标准的BCR-ABL (P210)转录本水平的转换系数多中心确认研究[J] 中华血液学杂志. 2014;35(2):134–137. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2014.02.016. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 8.Marin D, Ibrahim AR, Lucas C, et al. Assessment of BCR-ABL1 transcript levels at 3 months is the only requirement for predicting outcome for patients with chronic myeloid leukemia treated with tyrosine kinase inhibitors[J] J Clin Oncol. 2012;30(3):232–238. doi: 10.1200/JCO.2011.38.6565. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 9.Marin D, Bazeos A, Mahon FX, et al. Adherence is the critical factor for achieving molecular responses in patients with chronic myeloid leukemia who achieve complete cytogenetic responses on imatinib[J] J Clin Oncol. 2010;28(14):2381–2388. doi: 10.1200/JCO.2009.26.3087. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 10.Jabbour E, Kantarjian HM, Saglio G, et al. Early response with dasatinib or imatinib in chronic myeloid leukemia: 3-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION)[J] Blood. 2014;123(4):494–500. doi: 10.1182/blood-2013-06-511592. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 11.Fabarius A, Leitner A, Hochhaus A, et al. Impact of additional cytogenetic aberrations at diagnosis on prognosis of CML: long-term observation of 1151 patients from the randomized CML Study IV[J] Blood. 2011;118(26):6760–6768. doi: 10.1182/blood-2011-08-373902. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 12.Luatti S, Castagnetti F, Marzocchi G, et al. Additional chromosomal abnormalities in Philadelphia-positive clone: adverse prognostic influence on frontline imatinib therapy: a GIMEMA Working Party on CML analysis[J] Blood. 2012;120(4):761–767. doi: 10.1182/blood-2011-10-384651. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 13.Dulucq S, Bouchet S, Turcq B, et al. Multidrug resistance gene (MDR1) polymorphisms are associated with major molecular responses to standard-dose imatinib in chronic myeloid leukemia[J] Blood. 2008;112(5):2024–2027. doi: 10.1182/blood-2008-03-147744. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]