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. 2019 Dec;40(12):1008–1014. [Article in Chinese] doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2019.12.007

急性早幼粒细胞白血病治疗相关性髓系肿瘤四例报告并文献复习

Therapy-related myeloid neoplasms after successful treatment for acute promyelocytic leukemia: a report of four cases and literature review

Zhe Wang 1, Meizhen Xu 1, Yunfei Chen 1, Feng Xue 1, Lei Zhang 1, Yimin Hu 1, Chengwen Li 1, Shangzhu Li 1, Jianxiang Wang 1, Yingchang Mi 1,✉
Editor: 王 叶青1
PMCID: PMC7342672  PMID: 32023731

Abstract

目的

探讨急性早幼粒细胞白血病（APL）患者继发治疗相关性髓系肿瘤（t-MN）的临床特点、诊断、治疗及预后。

方法

回顾性分析中国医学科学院血液病医院2012年10月至2019年1月收治的4例APL继发t-MN患者的临床资料，并进行相关文献复习。

结果

4例APL继发t-MN患者均为女性，中位年龄42（40~53）岁，3例接受了以维甲酸（ATRA）+亚砷酸（ATO）为基础联合蒽环/蒽醌类药物±阿糖胞苷的前期诱导缓解及巩固治疗方案，1例采用了ATRA联合蒽环/蒽醌类药物±阿糖胞苷的治疗方案，均没有使用烷化剂。在APL获得完全缓解（CR）后40~43个月出现t-MN，其中治疗相关性骨髓增生异常综合征（t-MDS）1例，治疗相关性急性髓系白血病（t-AML）3例，出现t-MN时PML-RARα融合基因均为阴性。3例t-AML患者接受了2~4个疗程再诱导治疗，其中有1例t-AML患者在获得CR后行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），1例t-MDS患者接受了去甲基化治疗。中位随访54.5（48~62）个月，2例t-AML患者死亡，出现t-MN后中位生存期为12（5~18）个月。1989至2018年文献共报道63例APL继发t-MN病例，与本次报道的4例汇总分析，67例患者中男27例，女40例；中位年龄为52.5（15~76）岁；中位潜伏期39（12~168）个月，确诊t-MN后中位生存时间为10（1~39）个月。

结论

APL继发t-MN较为少见，目前缺乏有效的防治措施，预后不佳，在随访过程中（尤其是获得CR后39个月左右）若出现病情变化，应警惕t-MN的发生，对此类患者应尽快明确疾病的变化，给予合理的治疗。

Keywords: 白血病，早幼粒细胞，急性, 髓系肿瘤，治疗相关性, 治疗结果

近20年来由于全反式维甲酸（ATRA）以及亚砷酸（ATO）的应用，急性早幼粒细胞白血病（APL）患者的完全缓解（CR）率及长期生存率大幅度提高，10年长期生存率可达到80%~90%[1]。APL继发第二肿瘤，如泌尿系统肿瘤、血液系统肿瘤等被陆续报道[2]。APL治疗相关的血液肿瘤主要为髓系肿瘤，本文报道我院诊断的4例APL治疗相关性髓系肿瘤（t-MN），并汇总分析文献报道的60余例[3]–[36]APL CR后出现t-MN的病例。

病例资料

1．基本临床特征：4例患者初诊时基本特征详见表1。4例患者为2012年10月至2019年1月在我院进行诊治的患者，均为女性，中位年龄42（40~53）岁，诊断时中位WBC 4.75（0.70~10.05）×109/L，中位PLT 62（9~80）×109/L，初诊时骨髓形态学符合APL特点，均存在t（15;17）和（或）PML-RARα融合基因阳性。

表1. 4例患者诊断急性早幼粒细胞白血病（APL）时主要临床特征及治疗情况.

例号 性别 年龄（岁） WBC（×109/L） PLT（×109/L） 染色体核型 PML-RARα 诱导及巩固治疗 维持治疗 APL复发
1 女 40 7.60 80 46,XX 阳性S型 ATRA+ATO、ATRA+DA×2、ATRA+MA×2、ATO+DNR ATRA、MTX、6-MP、ATO、复方黄黛片 无
2 女 53 1.90 9 46,XX,t(15；17)(q22;q21) 阳性 ATRA+ATO+DNR、DA、MA×2、ATO×2 ATRA、MTX、6-MP 无
3 女 44 0.70 70 46,XX,t(15；17)(q22;q21) 阳性 ATRA+ATO+IA、ATRA+IA、IA、MA ATRA、MTX、6-MP 无
4 女 40 10.05 52 46,XX,t(15；17)(q22;q21) 阳性S型 ATRA+IDA、IA、IA、MA ATRA、MTX、6-MP、ATO、复方黄黛片 无
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注：ATRA：全反式维甲酸；ATO：亚砷酸；DA：柔红霉素+阿糖胞苷；MA：米托蒽醌+阿糖胞苷；DNR：柔红霉素；IA：去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷；6-MP：6-巯基嘌呤；MTX：甲氨蝶呤

2．APL治疗及随访：4例患者中3例（例1~3）采用ATRA+ATO方案或联合蒽环类药物±阿糖胞苷的诱导缓解方案，1例患者（例4）采用ATRA+蒽环类药物诱导缓解方案，均达CR，获得CR后4例患者均接受了3~5个疗程的ATRA/ATO联合蒽环/蒽醌类药物（柔红霉素、伊达比星、米托蒽醌）±阿糖胞苷的方案巩固化疗，PML-RARα均转为阴性，随后予1~2年以ATRA+甲氨蝶呤（MTX）+6-巯基嘌呤（6-MP）为基础的维持治疗，2例患者（例1、4）在维持治疗中使用了复方黄黛片、ATO。在诱导缓解及巩固治疗阶段，患者的随访与治疗平行进行，在维持治疗及停药后阶段患者每3~6个月于我院复查血常规、骨髓细胞形态学和PML-RARα融合基因等指标并进行随访，中位随访时间为54.5（48~62）个月。

3．t-MN的诊断：4例患者在APL获得CR后40~43个月出现t-MN表现，其中2例（例3、4）因发热就诊时发现血常规异常，2例（例1、2）在定期复查时血常规出现三系减低。4例患者从疑诊到确诊的时间为2 d~8个月。在4例患者中，有3例患者（例1、3、4）诊断为治疗相关性急性髓系白血病（t-AML），FAB分型均为M5，2例患者（例3、4）为正常染色体核型，1例患者（例1）染色体核型分析失败；1例患者（例2）诊断治疗相关性骨髓增生异常综合征（t-MDS），类型为MDS-EB-2，并出现了11号染色体三倍体异常，4例患者诊断t-MN时临床特征详见表2。

表2. 4例患者诊断治疗相关性髓系肿瘤（t-MN）时的特征、治疗方案及结局.

例号 潜伏期（月） WBC/PLT（×109/L） 骨髓细胞分类 染色体核型 PML-RARα 转化类型 治疗 结局
1 41 1.42/25 原始粒细胞+早幼粒细胞占有核细胞46% NA 阴性 AML-M5 ATO+MTZ、ATRA+ATO+MA、地西他滨+AA、FA 骨髓持续不缓解，白细胞计数持续升高，出现t-AML后5个月死亡
2 43 1.70/12 原始粒细胞+早幼粒细胞占有核细胞9%，可见Auer小体 47,XX,+11 阴性 MDS-EB-2 地西他滨×4 第1次地西他滨治疗后获得CR，现门诊随访，自出现t-MDS，存活时间>18个月
3 40 2.76/83 NA 46,XX 阴性 AML-M5 IA×2、MA→allo-HSCT 移植后复发，并伴有MLL基因重排，最终因多脏器衰竭而放弃治疗，出现t-AML后17个月后死亡
4 43 1.30/98 原始粒细胞占有核细胞61% 46,XX 阴性 AML-M5 CAG 第1次CAG方案后获得PR，现规律化疗，存活时间>7个月
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注：潜伏期：急性早幼粒细胞白血病患者首次获得完全缓解（CR）至出现t-MN相关血细胞异常的时间。NA：未获得；AML：急性髓系白血病；MDS-EB-2：骨髓增生异常综合症伴原始细胞增多-2；ATO:亚砷酸；MTZ：米托蒽醌；ATRA：全反式维甲酸；MA：米托蒽醌+阿糖胞苷；AA：阿霉素+阿糖胞苷；FA：氟达拉滨+阿糖胞苷；IA：去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷；CAG:阿克拉霉素+阿糖胞苷+ G-CSF；allo-HSCT：异基因造血干细胞移植；PR：部分缓解

4．治疗及结局：3例t-AML患者（例1、3、4）在确诊后接受了2~4次以蒽环/蒽醌类药物或氟达拉滨联合阿糖胞苷±地西他滨的诱导缓解及巩固化疗方案。例3缓解后行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），在准备造血干细胞移植阶段出现中枢神经系统白血病，移植后复发，最终因移植物抗宿主病（GVHD）及感染导致器官衰竭而放弃治疗；例4化疗1个疗程达部分缓解；例1持续未获得CR（放弃治疗）。例2在确诊后接受了以地西他滨为主的去甲基化治疗，持续CR，现仍在门诊规律随诊。4例患者t-MN的治疗方案及结局等详见表2。染色体核型及免疫分型演变见表3。

表3. 4例急性早幼粒细胞白血病（APL）治疗相关性髓系肿瘤患者染色体核型及免疫分型演变.

例号 检测日期（年-月） 病程阶段 PML-RARα 核型 免疫分型
1 2012-10 APL 阳性 46,XX[20] 异常细胞群占有核细胞82.6%，表达CD38、CD13、CD33、CD64、CD9；部分表达CD11b、CD16；弱表达CD15；不表达CD34、CD117、HLA-DR
2016-5 t-AML 0 NA 异常髓系原始细胞占有核细胞30.2%，表达CD117、HLA-DR、CD33、CD13、CD123；部分表达CD64；弱表达CD9、CD38、CD34、CD7、CD10、CD19；不表达TdT、cCD79a、MPO、cCD3。幼稚单核细胞群占12.1%，表达HLA-DR、CD33、CD123、CD64、CD11b、CD36、CD4、CD9；部分表达CD13；弱表达CD38、CD15、CD117、CD34、CD7、CD56、CD14、CD10、CD19、TdT；不表达cCD79a、MPO、cCD3
2 2014-3 APL 阳性 46,XX,t(15；17)(q22;q21) NA
2018-1 t-MDS 0 47,XX,+11[6]/46,XX[14] 异常髓系原始细胞占有核细胞8.70%，强表达CD117；表达CD34、HLA-DR、CD13、CD33、CD123；部分表达CD19、TdT、MPO；弱表达CD38、CD36、CD9；不表达CD15、CD11b、CD64、CD7、CD56、CD14、CD10、cCD79a、cCD3
3 2014-5 APL 阳性 46,XX,t(15；17)(q22;q21) NA
2017-9 t-AML 0 46,XX[20] 异常细胞占有核细胞64.7%，强表达CD64；表达CD117、HLA-DR、CD33、CD123、CD56；部分表达CD36；弱表达CD38、CD4、CD9；不表达CD34、CD13、CD7、CD14、MPO、TdT、CD19、CD10、cCD3
2018-2 allo-HSCT NA NA NA
2018-10 allo-HSCT后复发 0 CK[18]/46,XY[2] 异常细胞占有核细胞67.2%，表达CD117、HLA-DR、CD33、CD123、CD64、CD5，部分表达CD11b；弱表达CD38、CD4、CD13、CD15；不表达CD3、CD36、CD7、CD14、MPO、TdT、cCD79a、CD19、cCD3
2018-12 二次allo-HSCT后 NA 46,XX[20] 阴性
4 2015-4 APL 阳性 46,XX,t(15；17)(q22;q21) NA
2019-1 t-AML 0 46,XX[20] NA
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注：CK（复杂核型）：47,XX,add（1）（p34）,add（1）（p13）,add（2）（p11.2）,+8,del（11）（q23）[18]；t-AML：治疗相关性急性髓系白血病；NA：未获得；t-MDS：治疗相关性骨髓增生异常综合征

讨论及文献复习

WHO淋巴与造血组织肿瘤分类中自2001年版即把治疗相关性AML和MDS单独归类。APL CR后t-MN的发病率为0.97%~6.50%[15]–[16], [21], [29]，自1989年报道第1例APL CR后t-MN病例至今约30年，APL的治疗方案从单纯化疗方案发展为ATRA联合化疗方案以及以ATRA+ATO为基础的方案，接受不同治疗方案患者的t-MN发病率及潜伏时间的差异还需要更长时间的观察。我们检索MEDLINE、EMBASE、中国生物医学文献数据库等数据库，自1989至2018年发表37篇相关文献，共报道63例APL治疗后继发t-MN的病例[3]–[36]，与本文报道的4例病例汇总分析，67例患者中男27例，女40例；中位年龄为52.5（15~76）岁；中位潜伏期39（12~168）个月。

1．前期治疗阶段（APL阶段）用药情况：根据APL阶段诱导缓解及巩固治疗的用药情况将67例患者分为3组：①化疗（CT）组，即接受以蒽环/蒽醌类药物±阿糖胞苷的诱导及巩固化疗方案的患者，共11例；②ATRA+CT组，即采用以ATRA+蒽环/蒽醌类药物±阿糖胞苷的诱导及巩固化疗方案的患者，共49例；③ATRA+ATO组，即采用维甲酸ATRA+ATO±蒽环/蒽醌类药物±阿糖胞苷的诱导及巩固化疗方案的患者，共7例。三组患者的年龄、性别构成、潜伏期、染色体核型分层、生存等详见表4。CT组出现t-MN的潜伏期最长（中位48个月），但出现t-MN后生存期最短（中位5.5个月），而ATRA+CT组及ATRA+ATO组潜伏期相近（中位35个月及31.5个月），确诊t-MN后中位生存时间均为10个月。另外在67例患者中有9例（13.4%）使用过鬼臼类药物，4例（5.9%）应用过烷化剂。

表4. 接受不同急性早幼粒细胞白血病初始治疗方案的治疗相关性髓系肿瘤（t-MN）患者的基本临床特征.

初始治疗方案 例数（男/女） 年龄[岁，M（范围）] 潜伏期[月，M（范围）] 转化类型（t-AML/t-MDS/t-MDS-AML/t-MPNa） 染色体核型分层（良好/中危/不良/失败/NA） allo-HSCT比例（%） t-MN后生存期[月，M（范围）]
CT 11（7/4） 43（15～62） 48（23～168） 5/2/3/1 0/5/6/0/0 9.1 5.5（2～26）
ATRA+CT组 49（19/30） 52（20～73） 35（12～111） 15/14/19/1 0/10/34/3/2 30.6 10（1～39）
ATRA+ATO组 7(1/6) 53（40～76） 31.5（12～84） 5/1/1/0 0/3/3/0/1 14.3 10（3～18）
合计 67（27/40） 52.5（15～76） 39(12～168) 25/17/23/2 0/18/43/3/3 17/67 10（1～39）
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注：CT：化疗；ATRA：全反式维甲酸；ATO：亚砷酸；t-AML：治疗相关性急性髓系白血病；t-MDS：治疗相关性骨髓增生异常综合征；t-MPN：治疗相关性骨髓增殖性肿瘤；a包括t-MDS/MPN患者

2．t-MN的诊断情况：在67例患者中，48例最终诊断t-AML，17例诊断t-MDS，1例诊断骨髓增殖性肿瘤（MPN），1例诊断MDS/MPN。自APL首次获得CR至发生t-MN的中位时间为39（12~168）个月。最终诊断t-AML的患者中23例有MDS的病史，这23例患者经历了中位6（1~22）个月的前驱期后进展为t-AML。根据t-MN的诊断分为四组：①t-AML组，即在APL获得CR后继发t-AML，无明确前期MDS，共25例；②t-MDS组，即在APL获得CR后继发t-MDS，在随访期间未转化为AML，共17例；③t-MDS-AML组，即APL达CR再发MDS，在随访期间出现了AML转化，此组患者共23例；④t-MDS/MPN及t-MPN组，即在APL获得CR后再发MDS/MPN综合征或MPN的患者，此组病例只有2例。四组的年龄、性别构成、化疗药物暴露情况、潜伏期、转化类型详见表5。t-AML组患者更趋于年轻化（中位42.5岁），而t-MDS组（中位50岁）及t-MDS-AML组（中位52岁）患者年龄较大，t-MDS/MPN及t-MPN组病例较少可能不具有代表性；出现t-MN后，四组中t-AML组（中位8个月）及t-MDS-AML组（中位7个月）的生存期均较短，t-MDS组在诊断t-MN后生存期较长（中位12个月）。

表5. 不同类型相关性髓系肿瘤（t-MN）患者的基线特征.

组别 例数（男/女） 年龄[岁，M（范围）] 前期治疗方案（CT/ATRA+CT/ATRA+ATO±CT） 最终转化亚型a 潜伏期[月，M（范围）] MDS转化AML时间[月，M（范围）] t-MN后中位生存期（月）
t-AML组 25（10/15） 42.5（15～76） 5/15/5 0/1/3/4/10/0/0/5 39(12～84) - 8（2～39）
t-MDS组 17（5/12） 50（26～70） 2/14/1 3/0/4/5/5 40(20～168) - 12（2～38）
t-MDS-AML组 23（10/13） 52（31～73） 3/19/1 3/1/3/1/0/1/0/12 37（23～74） 6（1～22） 7（1～31）
t-MDS/MPN及t-MPN组 2（2/0） 61.5（61～62） 1/1/0 1/1 39.5(19～60) - -
合计 67（27/40） 52.5（15～76） 11/49/7 39（12～168） - 10（1～39）
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注：CT：化疗；ATRA：全反式维甲酸；ATO：亚砷酸；at-AML组和t-MDS-AML组指M0/M1/M2/M4/M5/M6/M7/NA，t-MDS组指RA/RAS/RAEB-1/RAEB-2/NA，t-MDS/MPN及t-MPN组指CMML/CML；-：不适用或未获得

在一项单中心研究中，多因素分析显示年龄>35岁、低危患者与APL缓解后出现t-MN相关[29]，也有学者认为年龄>40岁、化疗累积剂量的升高、复发次数的增多是APL患者发生t-MN的危险因素[36]。但APL继发t-MN主要和哪些药物相关目前尚无定论。随着APL疗效的提高及生存期延长，t-MN的问题会逐渐增多，需要引起我们的重视，并进一步对诱因进行分析。目前报道的APL治疗后出现的t-AML病例以M2最多（10/63），其次为M5（7/63）；t-MDS以EB阶段最多。本中心报道的4例患者中3例发生了t-AML，全部为AML-M5；1例出现了t-MDS，为EB-2。

汇总的67例患者中，61例在t-MN阶段有染色体核型结果，参照2017年欧洲白血病网（ELN）提出的细胞遗传学危险分层标准[37]，46例为高危核型，15例为中危核型，无良好核型；21例为复杂核型（34.4%），最常见的核型异常为-7（17/61，27.9%），其次为del（5q）（13/61，21.3%）、MLL基因重排和（或）11q23异常（8/61，13.1%）；41例（67.2%）符合MDS样的细胞遗传学异常（WHO标准）。本文报道的4例患者诊断t-MN时3例有染色体核型结果，其中2例为正常核型，1例为11号染色体三体。

3．诊断t-MN后的治疗情况：在所有患者中，多数患者采用标准化疗或维持治疗；17例行allo-HSCT治疗，其中12例（70.6%）患者移植失败；1例行自体HSCT，最终也失败。出现t-MN后的中位生存期为10（1~39）个月，除部分移植成功的患者外，t-MN患者很难获得长期生存（表5）。

APL患者获得CR后出现MN的机制存在多种假说，大致分为三种：①在APL发病初期就已伴发MN，但其未获得克隆生存的优势而被APL掩盖，化疗、ATRA及ATO使异常早幼粒细胞凋亡、分化，MN克隆逐渐获得生存优势；②由于肿瘤干细胞的表型可塑性，APL干细胞在疾病发展过程中发生了谱系的转变而出现MN；③APL在治疗过程中由于细胞毒药物或放射线的暴露而诱发的t-MN。第三种假说被大多数学者所认可。

尽管APL是一种预后良好的疾病，但继发的t-MN疗效却很差，目前仍缺乏有效的防治措施，无细胞毒药物的治疗方案（如ATRA+ATO方案）能否降低t-MN发病率还需要更多的临床研究证明。对于此类患者，及时发现t-MN、早期治疗干预可能会改善其预后，故强调APL患者获得CR后定期随访，尤其是在可能出现t-MN的高危时期（即获得CR后3年左右），可增加监测血常规的频率以达到早发现、早治疗的目的。t-MN合理的再诱导治疗方案仍无充分的循证医学证据，对于此类患者的治疗参考既往t-AML/MDS的治疗建议，应综合考虑年龄、基础疾病、危险因素等情况，对于有移植条件的患者诊断后应积极寻找干细胞移植的供者，尽早接受allo-HSCT[38]。

Funding Statement

基金项目：天津市科技计划项目(15ZXLCSY00010)；国家科技重大专项课题(重大新药创制，2017ZX09304024)；中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目（2018-I2M-AI-017）

Fund program: Tianjin Municipal Science and Technology Commission Grant（15ZXLCSY00010）; National Science and Technology Major project（2017ZX09304024）; CAMS Innovation Fund for Medical Science（2018-I2M-AI-017）

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Articles from Chinese Journal of Hematology are provided here courtesy of Editorial Office of Chinese Journal of Hematology

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