原发免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia, ITP）是最常见的出血性疾病，免疫功能异常导致血小板破坏过多/巨核细胞产板不良是其主要发病机制。ITP的主要临床表现为皮肤瘀点瘀斑、黏膜渗血及乏力。妊娠期合并血小板减少是常见的妊娠期合并症，可由多种疾病引起，以妊娠相关血小板减少最常见（占60％～70％），妊娠合并ITP亦是比较常见的原因（占3％～5％）[1]。ITP是妊娠早中期血小板减少的主要原因[2]。
妊娠合并ITP的表现与非孕期相同，多数患者为无症状性血小板减少，部分患者可出现皮肤瘀点、齿龈出血、鼻出血、易瘀青等，严重血小板减少（PLT<10×109/L）患者可发生自发出血、胎盘早剥及产后出血。ITP可发生于妊娠前，亦可发生于妊娠后。随孕周增加，血小板减少进行性加重，多在晚期妊娠达低谷。15％～35％妊娠合并ITP的患者需要治疗[1]。
由于分娩时母体的IgG型抗血小板抗体可通过胎盘进入胎儿血循环，可导致胎儿一过性血小板减少。资料显示，妊娠合并ITP患者分娩的新生儿中约9％表现为中度血小板减少（PLT<50×109/L），4％表现为重度血小板减少（PLT<20×109/L）。但新生儿颅内出血的发生率<1％。4～6周内血小板减少可自行恢复。本文我们介绍1例妊娠合并ITP患者的诊疗经过并阐述笔者对此类患者的临床诊断及治疗思路。
患者，女，26岁，8年前无明显诱因出现牙龈出血、鼻出血、双下肢瘀点，自觉乏力明显，无心悸，无头痛头晕，无黑便，无发热，无咳嗽咳痰。就诊于当地医院，行骨髓穿刺及相关检查，诊为“ITP”，给予糖皮质激素治疗，好转出院。后因病情反复入院，给予糖皮质激素治疗，效果好。1年前患者无明显诱因再次出现鼻出血，至我院急诊，查血常规PLT 1×109/L，行鼻腔填塞治疗及输注血小板后收入我科病房，给与利妥昔单抗及重组人血小板生成素（rhTPO）治疗，血小板计数升至（50～65）×109/L后出院。8个月前患者怀孕后血小板计数下降至（30～40）×109/L，无鼻出血、齿龈出血及阴道流血等出血症状。5 d前于当地医院查血常规：WBC 8.74× 109/L，HGB 102 g/L，PLT 2×109/L，当地给予静脉丙种球蛋白（IVIG）冲击3 d后效果差，遂转来我院。入院查体：神志清，精神可，发育正常，自主体位。双下肢见散在瘀点，无黄染，浅表淋巴结未触及肿大；颈软，双肺呼吸音清；腹部膨隆；血常规：WBC 7.66 × 109/L，HGB 119 g/L，MCV 75 fl，MCHC 310 g/L，PLT 14×109/L；血清铁5.1 µmol/L；乙型肝炎、丙型肝炎、HIV筛查均为阴性；风湿系列和抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）均为阴性。
诊断：①妊娠37周；②ITP；③缺铁性贫血。给予泼尼松15 mg/d口服。5 d后PLT 12×109/L，加用rhTPO 300 IU·kg−1·d−1。10 d后PLT 64×109/L，14 d后PLT 72×109/L。转入产科行剖宫产术，顺利产下一健康男婴。新生儿出生时血小板计数正常。患者产后血小板计数稳定在（40～50）×109/L，观察随访。
在本例患者的诊疗过程中，我们的思考及选择如下：
一、妊娠合并ITP如何诊断
与ITP类似，妊娠合并ITP亦缺乏特异性的指标。其诊断要点如下：①妊娠前ITP病史对妊娠合并ITP诊断有重要意义，但无该病史并不能除外妊娠合并ITP诊断；②至少2次以上血常规检查示血小板减少，需同时做血涂片观察血细胞形态以排除假性血小板减少（血涂片可见血小板聚集）、遗传性血小板减少（血小板形态异常）等；③脾脏一般不大，若脾大需排除脾亢、自身免疫性疾病、淋巴系统增殖性疾病等；④除外其他妊娠期血小板减少性疾病，如妊娠相关血小板减少、HELLP综合征、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）等。
明确妊娠合并ITP的诊断需进行全血细胞计数、外周血涂片、肝功能、甲状腺功能、免疫球蛋白定量、风湿系列、HIV、HCV、HBV、幽门螺杆菌定性等实验室检查。血小板糖蛋白特异性自身抗体检测、血小板生成素水平检测、骨髓细胞学检查不作为妊娠期ITP的常规诊断项目，一般用于在诊断遇到困难或治疗失败后对诊断进行再评估。
对于妊娠后首发的血小板减少，需要对病因进行仔细甄别。妊娠相关血小板减少是妊娠期最常见的血小板减少症（发生率为70％～80％），其次为先兆子痫（发生率为15％）。其他病因还包括结缔组织病、药物、感染、遗传性血小板减少症、HELLP综合征及急性妊娠脂肪肝等[3]。因此需要血液科和产科医师密切合作，明确诊断。
本例患者妊娠前即有ITP病史，糖皮质激素、rhTPO及利妥昔单抗治疗均有效，妊娠后血小板计数再度下降，至妊娠晚期降至2×109/L；白细胞计数正常，虽有贫血，但证实为缺铁性贫血，且外周血涂片未见异常，自身抗体相关检查均为阴性，患者无高血压等其他表现，因此妊娠合并ITP诊断明确。
二、妊娠合并ITP的治疗指证
妊娠合并ITP的处理需产科、血液科及新生儿科医师协作完成。对于诊断为ITP或疑似ITP病例，需动态观察血小板计数变化。妊娠早中期每月、孕28周后每2周、孕36周后每周检测血常规1次。孕龄<36周、无出血及急症分娩表现且PLT≥30×109/L者，可观察随访。妊娠期PLT<30×109/L或PLT≥30×109/L但有出血表现时需进行干预。侵袭性操作如手术、分娩或麻醉时需维持更高的血小板水平。如阴道分娩，要求PLT>50×109/L；剖宫产，要求PLT>80×109/L[4]。此例患者已临近分娩，但血小板计数仅为2×109/L，不能满足分娩的要求，因此具备治疗指证。
三、如何选择一线治疗
与非妊娠人群相同，妊娠合并ITP的一线选择包括糖皮质激素及IVIG。不同类型糖皮质激素被胎盘灭活的程度不同。与地塞米松相比，泼尼松较少透过胎盘屏障影响胎儿，因此妊娠合并ITP患者首选泼尼松。泼尼松常用剂量为0.25～0.50 mg·kg−1·d−1（分次或顿服）。2～14 d起效，4～28 d疗效达高峰后逐步减量至≤15 mg/d，维持PLT≥50×109/L。泼尼松治疗4周无反应，提示治疗无效，应迅速减量至停用。研究显示：孕早期应用糖皮质激素可导致胎儿唇腭裂的发生率增加[5]。因此，建议在妊娠中晚期低剂量应用。同时需注意观察糖皮质激素特有的不良反应（妊娠期糖尿病、高血压、早产、胎盘早剥等）。当糖皮质激素治疗无效、泼尼松维持剂量>30 mg/d、孕妇不能耐受其不良反应以及需快速提升血小板水平时，可考虑IVIG。目前国内推荐应用IVIG 400 mg·kg−1·d−1×5 d。应用IVIG后6～72 h内血小板计数即可增加，一线治疗的有效率为40％[6]。本例患者在当地医院曾应用IVIG治疗，无效；转来我院后给予低剂量泼尼松口服。
四、二线治疗的选择
对于一线治疗无效的妊娠合并ITP患者，可考虑大剂量甲泼尼龙（1 000 mg/d）与IVIG联合应用[7]。
免疫抑制剂及细胞毒性药物仅限于一、二线治疗均无效的严重ITP患者，且只适用于中、晚期妊娠。硫唑嘌呤属妊娠D类用药，对于妊娠合并系统性红斑狼疮及肾移植患者是安全的[8]，用于ITP妊娠患者尚属小样本研究，起效需3～6个月，可能影响新生儿的造血及免疫系统。目前已有环孢素A、氨苯砜、Campath-1H等药物治疗妊娠ITP患者的零星报道，但均缺乏足够的循证医学证据，不宜作为常规推荐。
研究证实利妥昔单抗可能导致新生儿出生后第1年内B淋巴细胞发育异常。因此不推荐用于妊娠合并ITP的治疗，且应用利妥昔单抗治疗的ITP患者建议避孕6～12个月后再考虑妊娠。达那唑、霉酚酸酯、长春新碱、环磷酰胺等药物具有致畸作用，禁用于妊娠人群。
促血小板生成药物是目前我国治疗成人ITP患者的二线首选药物，包括rhTPO、艾曲泊帕和罗米司亭。动物实验已证实艾曲泊帕和罗米司亭可通过胎盘屏障，影响胚胎发育，因此禁用于妊娠人群[9]–[10]。
动物实验证实rhTPO不能通过胎盘屏障，无致畸、致突变作用[11]。国内一项小样本多中心前瞻性临床研究显示，以rhTPO作为妊娠期ITP患者的二线治疗选择，有效率高达74.2％且无明显不良反应[12]。本例患者一线治疗失败，血小板计数持续<20×109/L，给予rhTPO治疗后，血小板计数持续上升，顺利实施剖宫产，母婴均未发生不良反应。目前我国正在开展一项rhTPO治疗晚期妊娠合并ITP的多中心、开放、随机对照临床研究（https://www.clinicaltrials.gov, NCT03492515），设计纳入78例糖皮质激素/IVIG治疗无效的晚期妊娠ITP患者，重点评估rhTPO对孕妇及胎儿的安全性。
五、围产期ITP患者的处理
妊娠合并ITP妇女所娩新生儿严重血小板减少（PLT<50×109/L）的发生率为8.9％～14.7％，颅内出血的发生率为0～1.5％。目前尚无证据显示剖宫产可降低ITP患者分娩时新生儿颅内出血风险，故剖宫产仅适用于具备产科指证时。对经阴道分娩产妇，需维持PLT≥50×109/L；剖宫产及硬膜外麻醉患者，需维持PLT≥80×109/L[12]。可采用血小板与IVIG同时输注或rhTPO 300 IU·kg−1·d−1连用7～14 d以提升血小板水平。
由于不能通过产妇血小板水平预测胎儿血小板水平，且穿刺采血测定胎儿血小板计数有引发胎儿死亡的风险，故分娩时及产后1周内需密切监测新生儿血小板计数。如PLT<50×109/L，建议行颅脑超声排除颅内出血。
综上所述，ITP是妊娠合并中重度血小板减少的主要原因，妊娠合并ITP患者对IVIG和糖皮质激素的应答率不到40％，明显低于非妊娠患者。基于妊娠人群的特殊性，二线治疗选择非常有限。小样本多中心前瞻性临床研究初步证实rhTPO是一个潜在的安全且有效的治疗方法。虽然ITP孕妇发生贫血、早产、产后出血及新生儿血小板减少的风险均有所增加，但在严密的围产期保健及多学科的密切合作下，绝大多数母婴结局良好。因此，ITP并不是妊娠的禁忌证。
Funding Statement
基金项目：国家自然科学基金（81770114）
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