我如何治疗骨髓增生异常综合征

患者，男，39岁，因“发现白细胞减少2年，伴乏力2个月”于2011年10月10日来我院就诊。患者2年前因痔疮切除术前查血常规示：HGB 125 g/L，WBC 3.64×10⁹/L，PLT 119×10⁹/L。未予重视。我院门诊血常规示：HGB 73 g/L，WBC 1.37×10⁹/L，NEC 0.38×10⁹/L，PLT 104×10⁹/L，网织红细胞比例（Ret）3.03%。骨髓穿刺涂片分类计数示：骨髓增生活跃，粒系占0.185，其中原始粒细胞占0.010，粒系细胞可见巨幼样变、胞质颗粒减少，分叶核粒细胞过分叶，发育异常细胞占粒系34%；红系占0.515，明显巨幼样变，易见花瓣样核、双核红细胞，胞质可见Howell-Jolly小体等，发育异常细胞占红系46%；全片共见巨核细胞196个，分类25个，其中成熟有血小板形成巨核细胞17个，成熟无血小板形成巨核细胞7个，裸核巨核细胞1个，易见多圆核巨核细胞以及多分叶巨核细胞，比例超过10%，血小板散在易见。染色体核型为47,XY,+8[1]/46,XY[19]。FISH示8号染色体三体，阳性信号率0.2%（<3.4%为阴性）。TET2基因c.T2604G突变（突变负荷52.8%，突变导致编码蛋白氨基酸改变为p.F868L）。血清EPO 150 IU/L。血清铁蛋白（SF）1 139.5 µg/L。血清叶酸和维生素B₁₂水平正常。确诊为骨髓增生异常综合征难治性血细胞减少伴多系发育异常（MDS-RCMD）[按WHO 2016分型诊断标准[1]为MDS伴多系病态造血（MDS-MLD）]，IPSS预后分组[2]为中危-1，修订版IPSS（IPSS-R）预后分组[3]为低危组。

医师给一例确诊的MDS患者制订具体治疗方案时，应综合考虑以下几方面主要因素[4]–[7]：①患者自身因素，如年龄、一般状况评分、合并疾病指数分组；②MDS疾病因素，如IPSS/IPSS-R预后分组、基因突变谱系等；③可得治疗方案的疗效预测积分系统；④患者意愿（追求生存质量为主还是追求长生存为主）。

该患者为39岁，男性，已婚，未育，确诊为MDS-RCMD（按WHO 2016分型诊断标准为MDS-MLD），IPSS预后分组为中危-1，IPSS-R预后分组为低危组，无合并疾病。经与患者交流，患者希望在基本保证生活质量上努力追求长生存，有接受造血干细胞移植（HSCT）意愿。患者父母均有慢性疾病，有一胞弟。临床处理第一步是让患者及其胞弟进行HLA高分辨配型，为今后可能接受HSCT进行准备。患者已婚未育，有生育愿望，考虑到治疗药物可能对精子质量的影响，患者进行了精子冻存。

那么，该患者的治疗方案如何制定呢？

首先，从疾病因素来加以考量。IPSS预后分组低危、中危-1、中危-2、高危组患者中位生存期分别为5.7、3.5、1.2、0.4年，25%患者演变为急性髓系白血病（AML）的中位时间分别为9.4、3.3、1.1、0.2年。IPSS-R预后分组极低危、低危、中危、高危和极高危组患者中位生存期分别为6.8、4.3、2.3、1.5和0.9年，发生AML转化的中位时间分别为未达到、未达到、15.7、4.8和2.6年。IPSS低危和中危-1以及IPSS-R极低危、低危和中危组患者归为较低危MDS，其他患者归为较高危MDS。该患者属较低危组。为了更准确地给患者做出预后分组，我们按较低危MDS预后积分系统（LR-PSS）[8]再次进行了评估，该患者仍属低危组。

其次，从现有较低危组患者的主要治疗目标、治疗共识方案和疗效预测来进行分析[9]。较低危组患者的治疗目标是改善外周血血细胞计数和提高生活质量，治疗选择主要有支持治疗及刺激正常残存造血干/祖细胞和（或）改善MDS造血克隆的造血效率的药物。

支持治疗主要包括：

1.对于无临床症状、不需输血、HGB>100 g/L、ANC>1×10⁹/L、PLT>75×10⁹/L的患者，可继续随诊观察，给予必要的心理支持，并进行生活质量评估。

2.输血治疗：是否需要红细胞输注现今尚无确定的HGB界值来判断，主要根据贫血相关症状作出临床判断，一般来说，当HGB<80 g/L时应考虑红细胞输注，当反复出现非溶血性发热性输血反应后应输少白细胞的红细胞。慢性血小板减少患者只需观察而不必进行预防性血小板输注，PLT≤10×10⁹/L为预防性血小板输注的指征，当有发热、感染时应提高到20×10⁹/L。

3.感染的处理：尚无证据支持中性粒细胞减少的MDS患者常规给予预防性抗细菌或真菌药物。严重中性粒细胞减少患者可以考虑预防性小剂量G-CSF治疗以维持ANC>1×10⁹/L。有明确感染灶时采用静脉抗生素治疗。

4.去铁治疗[10]：诊断MDS时应同时评价机体铁沉积状态，并在此后根据输血频率进行定期监测。对于输血依赖患者，每年监测3~4次SF，去铁治疗开始后应按计划进行药物监测，并定期评价各脏器功能。有条件时可定期进行MRI心脏T2*值、肝脏R2值检测，并定期对患者进行心功能评估。以下患者可能通过去铁治疗获益：①输血依赖患者，即成分输血（红细胞输注）每月≥4 U且持续1年以上的患者；②SF≥1 000 µg/L的患者；③较低危MDS患者；④预期生存超过1年的患者；⑤无影响预后合并症的患者；⑥即将进行HSCT的患者；⑦需要保护器官功能的患者。接受去铁治疗的指征是SF≥1 000 µg/L或每月输注红细胞≥4 U，且维持这一水平超过1年。去铁治疗的目标是SF<1 000 µg/L。

5.细胞因子治疗：常用方案是EPO±G（GM）-CSF。Hellström-Lindberg等[11]提出的EPO疗效预测积分系统已得到验证。该积分参数有2个：血清EPO水平（<100 U/L，赋予+2分；100~500 U/L，赋予+1分；>500 U/L，赋予-3分）和每月红细胞输注量（<8 U，赋予+2分；>8 U，赋予-2分）。>+1、−1~+1和<−1组患者的有效率分别为74%、23%和7%。首选单用重组人EPO，10 000 U/d，连用6周，无效者可再用6周或加用G-CSF，G-CSF用量按75 µg/d→150 µg/d→300 µg/d每周递增，使WBC维持在（6~10）×10⁹/L。有效患者，在达到最佳疗效后，G-CSF用量减为每周3次，重组人EPO间隔4周调整1次用量，改为每周5 d→每周4 d→每周3 d至维持最佳疗效的最低用量。

刺激正常残存造血干/祖细胞和（或）改善MDS造血克隆的造血效率的药物有[9],[12]：

1．免疫抑制剂：对于HLA-DRB1-15阳性、骨髓增生减低、染色体核型正常、IPSS/IPSS-R较低危组、存在有阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）克隆的患者和红细胞输注时间<2年且需要治疗的患者，可选用环孢素A（3 mg·kg⁻¹·d⁻¹）和抗胸腺细胞球蛋白（ATG）（40 mg·kg⁻¹·d⁻¹×4 d）治疗。

2．免疫调节剂：包括沙利度胺和来那度胺，后者已批准用于治疗5q−伴或不伴额外细胞遗传学异常且输血依赖的低危和中危-1 MDS患者，推荐治疗方案为10 mg/d，连用3周休1周。用药期间根据血常规调整剂量。P53基因突变是来那度胺治疗无效或治疗后失效的分子基础，如果存在有P53基因突变或P53蛋白高表达，则不再适宜该药治疗。

该患者IPSS预后分组为中危-1，IPSS-R预后分组为低危组，外周血表现为HGB和ANC低，此前无输血史，血清EPO 150 IU/L，按EPO疗效预测积分系统EPO治疗可能高效，于2011年11月1日开始用重组人EPO，10 000 U/d，皮下注射。用药1个月后HGB水平逐渐上升，用药2个月后血常规示：HGB 118 g/L，WBC 3.83×10⁹/L，PLT 127×10⁹/L。EPO逐渐减量至每周1次，HGB水平维持在115~120 g/L，WBC和PLT亦基本稳定。2013年9月开始血常规示外周血3系逐渐下降。2013年12月4日门诊查血常规示：HGB 70 g/L，WBC 1.25×10⁹/L，NEC 0.25×10⁹/L，PLT 76×10⁹/L。2013年12月5日复查骨髓象示：增生活跃（−），粒系占0.390，原始粒细胞占0.060，红系占0.365，可见双核红细胞、核碎裂、花瓣红细胞，幼单核细胞占0.020，巨核细胞5个。染色体核型：46,XY,del（12）（p12）[9]/46,XY[11]。基因突变分析示：TET2基因c.T2604G/p.F868L（突变负荷82.6%）、P53基因c.G818A/p.R273H（突变负荷22.6%）和RUNX1基因c.G511A/p.D171N突变（突变负荷32.4%）。确诊为MDS-难治性贫血伴有原始细胞增多1型（RAEB1），IPSS预后分组为中危-2，IPSS-R预后分组为高危组。

患者用EPO治疗22个月后逐渐失效，外周血3系减少，骨髓原始细胞占0.060，染色体核型新出现del（12）（p12）克隆性异常，基因突变原TET2突变负荷增高，且新出现P53基因和RUNX1基因突变，那么，下一步治疗方案如何制订？

异基因HSCT（allo-HSCT）是目前唯一可能治愈MDS的手段[5]–[6],[13]–[14]。Cutler等[15]的研究结果表明IPSS低危/中危-1患者在出现新的染色体异常、进行性加重的血细胞减少以及进展为更高IPSS危度时施行HSCT可获最大总体生存。该患者与其胞弟HLA为6/10相合，告知患者病情变化后，患者同意接受HSCT，但对单倍体HSCT存虑较多。因此，我们立即在中华骨髓库和中国台湾慈济骨髓库寻找合适供者。

较高危MDS患者的非HSCT选择有[5]–[6],[9]：

1．5-氮杂胞苷：可用于所有的MDS患者，尤其是年龄小于75岁且不适合标准剂量化疗或HSCT的中危-2/高危MDS患者。推荐用法为75 mg·m⁻²·d⁻¹，皮下注射，连用7 d，28 d为1个疗程，至少连续使用4个疗程。

2．地西他滨：适用于初治和治疗过的MDS，所有FAB亚型的原发或继发MDS及IPSS积分为中危-1、中危-2和高危MDS患者。推荐用法为20 mg·m⁻²·d⁻¹，静脉滴注，滴注时间在3 h以上，连续治疗5 d方案，28 d为1个疗程，至少连续使用4个疗程。

3．以小剂量阿糖胞苷（Ara-C）为基础的C（H）AG方案：Ara-C 10 mg/m²每12 h 1次，皮下注射，第l~14天；阿克拉霉素（ACR）5~7 mg·m⁻²·d⁻¹，静脉注射，第1~8天或高三尖杉酯碱2 mg/d，静脉注射，第1~8天；G-CSF 200 µg·m⁻²·d⁻¹，皮下注射，第1~14天。当ANC>5×10⁹/L或WBC>20×10⁹/L时，G-CSF暂停或减量。

最近，我们总结了地西他滨5 d方案治疗56例RAEB患者的疗效，得出以下几点初步结论[16]：①按照IWG2006疗效评价标准，总有效[完全缓解（CR）+骨髓完全缓解（mCR）+血液学改善（HI）]率67.9%，其中，达CR 10例（17.9%），单纯mCR 8例（14.3%），mCR伴HI 18例（32.1%），单纯HI 2例（3.6%）；②初次疗效反应，第1个疗程为68.4%，第2个疗程为28.9%，治疗有效患者一般在2个疗程后显现不同程度的疗效；③在第1、2、3、4疗程后达最佳疗效患者比例分别为21.1%、44.7%、23.7%和7.9%，这也与此前其他研究得出的应在使用4个疗程后再来评价地西他滨疗效是一致的；④药物不良反应，特别是骨髓抑制，主要见于前2个疗程，一旦患者获得疗效，后续治疗药物不良反应发生率在10%左右。62例RAEB患者接受了C（H）AG方案治疗，与地西他滨5 d方案比较，二者总体疗效、总体生存和无白血病生存差异无统计学意义，其优点是起效快（有效患者94.7%在第1个疗程获最佳疗效），其劣势是骨髓抑制程度重，且骨髓抑制发生率和发生程度与治疗疗程无关。

那么该患者是继续等待骨髓库合适供者筛查结果，还是在等待供者寻找结果同时进行“桥接治疗”呢？该问题国际上尚无共识，一般认为骨髓原始细胞比例≥0.100的患者，如果需进行无关供者HSCT，应进行“桥接治疗”。该患者在中华骨髓库找到8/10相合供者。那么患者是选择6/10相合的胞弟还是选择8/10相合的无关供者呢？最近，我国的一项研究证实，单倍体供者是那些无HLA全相合供者的MDS患者，特别是高危患者的选择[17]。

该患者于2014年1月接受清髓性预处理方案的单倍体HSCT，移植后4个月血常规恢复正常，现仍为持续完全血液学、细胞遗传学和分子学缓解。