八例HIV阴性的浆母细胞淋巴瘤患者临床特征及转归

Abstract

目的

提高对人免疫缺陷病毒（HIV）阴性浆母细胞淋巴瘤的认识。

方法

回顾性分析北京协和医院1997年1月至2015年5月确诊的8例HIV阴性浆母细胞淋巴瘤患者的临床资料，分析其临床特征及转归。

结果

8例HIV阴性浆母细胞淋巴瘤中男3例，女5例，中位年龄60（43~80）岁，其中4例存在导致免疫功能低下的疾病或状态。8例患者均有结外受累，2例Ann Arbor分期为Ⅰ~Ⅱ期，6例为Ⅳ期，其中5例有骨髓受累。所有患者均弥漫表达CD38和CD138，B细胞标志包括PAX-5及Bcl-6少见。5例患者进行EBV-DNA检测，均为阴性。接受化疗并规律随访的7例患者中位随访36（11~57）个月，中位无进展生存时间为15（6~52）个月，中位总生存时间为36（2~52）个月；其中4例采用了硼替佐米联合化疗，3例有效，但疗效难以维持，分别于治疗后2、9、21个月疾病进展。2例Ⅰ~Ⅱ期患者均治疗有效，未出现疾病进展，持续存活；5例Ⅳ期患者化疗后虽然有效，但疗效难以维持，中位总生存时间仅12（6~52）个月，中位无进展生存时间仅10（2~21）个月。

结论

该组HIV阴性浆母细胞淋巴瘤患者以中老年为主，临床呈现高侵袭性，均出现结外（尤其是骨髓）受累，其免疫表型与浆细胞瘤较为接近，分期较晚的患者预后不良。

浆母细胞淋巴瘤（plasmablastic lymphoma，PBL）是一种罕见的后生发中心活化B细胞来源的弥漫大B细胞淋巴瘤，WHO 2016淋巴瘤分类标准将其定义为获得性免疫缺陷综合征相关的淋巴瘤（acquired immunodeficiency syndrome-related lymphoma，ARL）[1]，与人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）和EBV的感染密切相关。近年来，HIV阴性PBL的报道也逐渐增多[2]–[5]。PBL侵袭性强，复发率和病死率较高，预后差，目前缺乏有效的治疗方法[6]–[7]。本文我们对我院确诊的8例HIV阴性PBL患者的临床特征、治疗及转归进行回顾性分析，以提高对该病的认识。

病例与方法

1．病例资料：以1997年1月至2015年5月我院诊断的共9例PBL患者为研究对象，诊断标准参照2008年WHO血液系统和淋巴组织肿瘤的分类标准，所有诊断均经过病理科医师二次审核，其中1例因最终病理复审诊断为浆细胞瘤而排除，其余8例符合PBL的诊断。收集患者的临床及随访资料，包括诊断时的年龄、性别、既往史、受累部位、Ann Arbor分期、血清HIV抗体检测、血清EBV DNA检测、治疗方案、疗效、随访时间、存活时间等。

2．疗效判断标准及生存定义：治疗后的疗效评估增强CT的判断标准根据2014年Cheson的修订标准[8]，PET-CT的疗效评价依据2007年Cheson的修订标准[9]，包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。总体生存（OS）期定义为确诊至死亡或末次随访的时间，无进展生存（PFS）期定义为确诊至疾病进展或末次随访的时间。

结果

1．临床特征：见表1。8例PBL患者中男3例，女5例，中位年龄60（43~80）岁，均无HIV感染。Ann Arbor分期：Ⅰ期、Ⅱ期各1例，Ⅳ期6例。国际预后指数（IPI）评分为0~2分3例，3~5分5例。8例患者中4例无导致免疫抑制的疾病或状态（如糖尿病、慢性感染、结缔组织病、服用激素或免疫抑制剂、器官移植术后、高龄等）；4例存在导致免疫抑制的疾病或状态：例2为高龄（76岁），例5为高龄（80岁）、乳腺癌术后规律化疗、类风湿性关节炎服用免疫抑制剂，例7曾患结核性脑膜炎，例8为HBV携带者。所有患者均出现结外受累，其中5例为单纯结外受累而无结内器官受累，6例Ⅳ期的患者中5例出现骨髓受累；8例患者的受累部位包括骨髓（5例）、淋巴结（3例）、软组织（2例）、硬膜外（2例）、子宫（2例）、胸膜（2例）、鼻咽部（1例）、皮肤（1例）、口腔（1例）、直肠（1例）、横纹肌（1例）。8例患者中5例进行了EBV-DNA检测，均阴性。所有患者均未测定HHV-8。

表1. 8例人免疫缺陷病毒阴性浆母细胞淋巴瘤患者临床特征.

例号	年龄（岁）	性别	Ann Arbor分期	IPI评分	结外受累		EBV DNA检测	导致免疫抑制的因素
					受累部位	是否骨髓受累
1	51	女	ⅡA	1	鼻咽部	否	N/A	无
2	76	男	ⅣA	4	右下颌软组织	是	阴性	高龄
3	50	男	ⅣB	4	皮肤、心膈角软组织、口腔	是	阴性	无
4	59	女	ⅣA	1	硬膜外	是	阴性	无
5	80	女	ⅣA	4	胸膜（胸腔积液）	否	阴性	乳腺癌术后化疗、类风湿关节炎口服免疫抑制剂、高龄
6	61	女	ⅠA	1	子宫	N/A	阴性	无
7	60	男	ⅣA	5	硬膜外、横纹肌、胸膜（胸腔积液）	是	N/A	结核性脑膜炎病史
8	43	女	ⅣB	3	子宫、直肠	是	N/A	携带HBV

注：IPI：国际预后指数；N/A：不适用

2．组织病理及免疫组化特征：8例患者的病理标本均采用HE染色，并进行免疫组化染色分析，可见浆母细胞淋巴瘤的典型形态及免疫表型特点，见图1。具体免疫表型见表2。本组患者瘤细胞弥漫表达浆细胞标志物主要为CD38和CD138，其次为MUM-1；B细胞标志物CD20、CD79α、PAX-5及Bcl-6相对少见，3例患者表达CD3。Ki-67中位数为72%（40%~99%）。5例患者进行了EBV编码的小RNA原位杂交（EBER）检测，均为阴性。

图1. 人免疫缺陷病毒阴性浆母细胞淋巴瘤患者组织病理及免疫组化特征.

A：HE染色，低倍；细胞大、圆形或卵圆形、胞质丰富、偏心核、类似未成熟浆细胞。B：MUM-1免疫组化染色，低倍。C：抗CD45-RB免疫组化染色，低倍。D：抗CD79α免疫组化染色，低倍

表2. 8例人免疫缺陷病毒阴性浆母细胞淋巴瘤患者免疫表型.

例号	CD38	CD138	MUM-1	CD20	CD79α	CD56	Ki-67	Bcl-6	CD3	PAX-5	EBER
1	＋	N/A	＋	散在＋	＋	散在＋	40%	−	部分＋	−	N/A
2	−	＋	＋	部分＋	＋	N/A	60%	N/A	−	N/A	−
3	＋	部分＋	−	−	N/A	−	50%	−	−	N/A	−
4	N/A	＋	＋	−	N/A	N/A	84%	N/A	弱＋	弱＋	−
5	＋	＋	＋	−	−	N/A	90%	−	−	−	−
6	散在＋	＋	−	散在＋	散在＋	−	99%	−	−	＋/−	−
7	＋	＋	N/A	−	−	−	85%	N/A	−	−	N/A
8	＋	＋	N/A	＋/−	N/A	N/A	60%	N/A	散在＋	N/A	N/A

注：EBER：EBV编码的小RNA原位杂交；N/A：不适用

3．遗传学特征：本组患者中有2例骨髓受累的患者采用FISH进行了骨髓染色体核型检测。例2同时存在del（1q21）、del（13q14）、del（17p13.1）和del（14q32）；例7存在del（14q32）和1q21信号扩增。上述2例患者未见Myc基因的重排或扩增。

4．治疗及转归：除例7采用HyperCVAD（环磷酰胺、表柔比星、长春地辛、地塞米松）联合依托泊苷方案化疗1个疗程后失访，无法评价疗效及生存；其余7例均规律随访，中位随访时间36（11~57）个月。其中6例患者均以CHOP（环磷酰胺、表柔比星、长春地辛、泼尼松）方案或类CHOP方案联合或不联合其他药物作为一线化疗方案。2例（28.6%）患者接受预防性鞘注，例1为ⅡA期，累及鼻咽部，例4为ⅣA期，累及硬膜外，随访过程中所有患者均未出现中枢神经系统侵犯。

7例规律随访的患者中1例达到完全缓解（CR），5例达部分缓解（PR），1例疾病稳定（SD）。随访中5例患者疾病进展。中位PFS期为21（2~52）个月，中位OS期为36（6~52）个月。4例采用硼替佐米联合化疗的患者中3例PR，但是疗效均难以维持，分别于治疗后2、8、21个月疾病进展，于治疗后6、11、40个月死于原发病。规律随访的7例患者中Ⅰ~Ⅱ期2例，均治疗有效，1例CR，1例PR，未出现疾病进展，持续存活；其余5例患者均为Ⅳ期，化疗后虽然有效，但疗效难以维持，中位随访12（11~57）个月，中位OS时间仅12（6~52）个月，中位DFS时间仅10（2~21）个月（表3）。

表3. 8例人免疫缺陷病毒阴性浆母细胞淋巴瘤患者治疗及转归.

例号	治疗方案	疗效	随访时间（月）	总生存时间（月）	无进展生存时间（月）	转归
1	CHOP×4+TBI	部分缓解	36	36	36	存活
2	B+CHOP×1	部分缓解后进展	11	6	2	死亡
3	BD+CHO×6	部分缓解后进展	11	11	8	死亡
4	B+CHOP×2、CHP×4	部分缓解后进展	40	40	21	存活
5	CHOP/CHP×9、MINE×5	部分缓解后进展	57	52	15	死亡
6	手术切除+化疗a	完全缓解	52	52	52	存活
7	手术切除+E-hyperCVAD×1	失访	1b	N/A	N/A	N/A
8	CHOP×1+PAD×5	疾病稳定后进展	12	12	10	死亡

注：CHOP：环磷酰胺、表柔比星、长春地辛、泼尼松；B：硼替佐米；D：地塞米松；MINE：环磷酰胺、米托蒽醌、依托泊苷；E-hyperCVAD：依托泊苷、环磷酰胺、长春地辛、表柔比星、地塞米松；PAD：硼替佐米、表柔比星、地塞米松。^a化疗方案不详；^b为入院治疗时间；N/A：不适用

讨论

PBL是一种罕见的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）亚型。Castillo等[6]对570例PBL患者进行回顾性分析，其中HIV阴性者占28%。大部分HIV阴性PBL患者存在免疫抑制状态，如老年、化疗后、骨髓移植、慢性感染或长期应用免疫抑制剂等[10]–[15]，本组中4例患者存在导致免疫抑制的疾病或状态，另外4例无明确的免疫抑制状态，而免疫健全的PBL也有报道[2]–[3],[5]。PBL患者中男性约占75%，HIV阴性患者中女性比例更高，但仍以男性为主[6]。HIV阴性PBL患者诊断时的中位年龄为55岁，而HIV阳性PBL患者则为46岁[16]。

与HIV阳性PBL相比，HIV阴性PBL口外的结外器官受累更为多见，高达84%，骨髓受累比例约30%，且诊断时常为晚期[16]，本组8例HIV阴性PBL均存在结外受累，且部位多样，包括硬膜外、子宫、胸膜、鼻咽部、皮肤等，5例骨髓受累。

PBL细胞常呈弥漫性增生，个大、圆或卵圆形、胞质丰富、核偏位、核仁单个或多个、呈“星空”样外观[17]，免疫表型与浆细胞肿瘤相近[18]，CD79a、IRF-4/MUM-1、CD38和CD138常阳性，而B细胞标志CD19、CD20、PAX-5常阴性，Ki-67常>90%[7]。本组7例PBL患者（1例未检测）的肿瘤细胞均弥漫表达浆细胞标志物CD38、CD138，其次为MUM-1，B细胞标志物PAX-5少见，与文献报道相似，而CD20表达率为50%，高于文献报道水平[6]。Ki-67中位数为72%（40%~99%），与既往报道相似[6]。EBER在HIV阴性PBL中阳性率较低，约为50%[6]，本组患者中5例检测了EBER，均为阴性。Myc重排是PBL最常见的分子遗传学异常，约50%的患者存在Myc重排，且伴侣基因为IGH[19]。本组患者中仅2例进行了分子遗传学检测，均出现del（14q32），提示其可能有一定的诊断意义。

PBL重点需要与浆母细胞样浆细胞瘤、原发性渗出性淋巴瘤以及Burkitt淋巴瘤等鉴别。PBL的EBER常为阳性，Ki-67常较高，而浆母细胞样浆细胞瘤EBER为阴性，Ki-67常较低，常有单克隆M蛋白血症、高钙血症、溶骨性破坏等症状。比较基因组杂交技术，PBL在基因上与DLBCL更为接近[20]，但DLBCL常CD20阳性，可鉴别。原发性渗出性淋巴瘤表型与PBL相似[7]，但主要表现为胸腔或心包积液，而较少有淋巴结或脏器受累，且与HHV-8密切相关。典型Burkitt淋巴瘤CD20与Bcl-6均为阳性，也可与PBL鉴别[21]。

HIV阴性PBL患者预后差，总体生存期仅4个月[16]。免疫抑制状态为不良预后因素[12]。IPI评分可预测PBL患者预后[22]–[24]，其中分期以及ECOG水平对预后的影响更为明确，而LDH水平、结外受累数目对预后影响较小，年龄是否影响预后尚存在争议[4],[6],[25]。EBV感染与预后是否相关尚不明确[16],[25]–[26]。其他预后不良因素还包括Myc基因重排和高Ki-67指数[22]。从本组患者来看，Ⅰ~Ⅱ期患者预后较好，OS时间分别为52和36个月，而Ⅳ期患者预后较差，中位OS时间仅为12（6~52）个月。

目前尚没有PBL的标准疗法，NCCN指南推荐强化疗，包括剂量调整的EPOCH（依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星）或HyperCVAD等方案[1]。然而高强度化疗对患者的生存改善有限[22],[27]。自体造血干细胞移植（auto-HSCT）不论作为一线巩固还是挽救治疗，都明显改善PBL患者预后[28]。研究显示PBL患者诱导化疗CR后接受auto-HSCT，移植后2年复发率为30%，2年OS率为53%，中位随访30个月，11例患者至随访结束时仍无病存活[29]。本组患者均未行auto-HSCT，可能与其难以达到CR或患者状态较差有关。近年来，有硼替佐米治疗PBL的个案报道[30]–[32]。本组8例患者中4例接受硼替佐米联合化疗，3例有效，但疗效难以维持，分别于治疗后2、8、21个月疾病进展。此外，有报道利妥昔单抗在CD20阳性的PBL患者中有效[33]，但多数PBL患者CD20阴性，因而限制了利妥昔单抗的应用。手术和放疗常作为姑息治疗[6]。