Abstract
目的
分析microRNA-138（miR-138）靶向调节小谷氨酰胺三角四肽重复区蛋白α（SGTA）对非霍奇金淋巴瘤（NHL）细胞黏附介导的耐药（cell adhesion-mediated drug resistance, CAM-DR）的影响。
方法
以HS-5细胞或纤连蛋白（FN）构建NHL细胞黏附模型；Western blotting与RQ-PCR分析miR-138对SGTA蛋白及mRNA表达的影响；双荧光素酶报告基因活性检测分析miR-138对SGTA mRNA 3′UTR活性的影响；分别用miR-138下调慢病毒载体（Lv-shmiR-138）、miR-138过表达慢病毒载体（Lv-miR-138）、对照慢病毒载体（Lv-Ctrl）感染Daudi及OCI-Ly8细胞，分析miR-138对细胞周期、黏附能力及CAM-DR的影响；收集35例弥漫大B细胞淋巴瘤患者的石蜡组织标本，分析miR-138的表达情况及其与疾病进展和耐药关系。
结果
①NHL细胞与FN或HS-5细胞黏附培养后miR-138表达水平显著高于悬浮培养组（P值均<0.05）。②下调miR-138的表达可增强SGTA蛋白的表达水平（P值均<0.05），而对SGTA mRNA的表达水平无显著影响（P值均>0.05）。③转染野生型SGTA 3′UTR载体时，过表达miR-138可显著抑制荧光素酶报告基因活性（0.73±0.03对1.00±0.02，t=0.914，P=0.002）；而转染结合位点突变的突变型载体时，过表达miR-138不能显著改变报告基因活性（0.93±0.04对1.00±0.02，t=1.375，P=0.241）。④在悬浮及黏附培养状态下，过表达miR-138可显著诱导Daudi及OCI-Ly8细胞G1期停滞（P值均<0.05）。⑤下调miR-138的表达对Daudi及OCI-Ly8细胞的黏附能力均无显著影响（P值均>0.05）。⑥在悬浮培养状态下调miR-138的表达时，多柔比星诱导细胞死亡的比例显著下降，而在黏附培养状态下调miR-138的表达，多柔比星诱导细胞死亡的比例显著上升（P值均<0.05）。⑦miR-138在进展及稳定患者中的表达水平显著高于完全缓解以及部分缓解患者，差异具有统计学意义（9.72±1.11对3.06±0.22，t=9.144，P<0.001）。
结论
在黏附微环境中miR-138可通过靶向抑制SGTA诱导细胞周期G1期停滞促进CAM-DR进程。
Keywords: 非霍奇金淋巴瘤, 细胞黏附介导的耐药, 微RNAs, SGTA
Abstract
Objective
To analyze the effects of miR-138 on the expression of small glutamine-rich TPR-containing protein A (SGTA) and cell adhesion-mediated drug resistance (CAM-DR) phenotype in non-Hodgkin's lymphoma (NHL).
Methods
The adhesion model was constructed using fibronectin (FN) or bone marrow stromal cells HS-5. The effect of miR-138 on the expression of SGTA was analyzed by Western blotting and RQ-PCR. Dual-luciferase assays were performed to probe the effects of miR-138 on SGTA 3′ UTR activities. Subsequently, we investigated the effect of miR-138 on cell cycle, adhesion ability and CAM-DR. Moreover, the correlation between miR-138 expression and therapeutic response was analyzed in 35 paraffin-embedded diffuse large B cell lymphoma samples.
Results
Our data showed that adhesion of NHL cells to FN or HS-5 cells significantly increased miR-138 expression (P<0.05). Knockdown of miR-138 markedly increased the protein (all P<0.05) but not for mRNA (all P>0.05) levels of SGTA in NHL cell. The luciferase activity of SGTA 3′ UTR was significantly suppressed by miR-138 transfected cells (0.73±0.03 vs 1.00±0.02, t=0.914, P=0.002). No change in terms of reporter activity was observed in SGTA 3′UTR mutant transfected cells (0.93±0.04 vs 1.00±0.02, t=1.375, P=0.241). Also we found that ectopic expression of miR-138 significantly induced cell cycle arrest at G1 phase in both suspension and adherent cells (all P<0.05). Knockdown of miR-138 had no effect on cell adhesion ability (all P>0.05). More importantly, in suspension cells, knockdown of miR-138 significantly decreased the percentage of doxorubicin-induced cell death. However, knockdown of miR-138 dramatically increased the percentage of doxorubicin-induced cell death in FN/HS-5-adherent cells. Furthermore, the miR-138 expression was significantly higher in patients with progression of disease/stable disease than those experiencing complete response/partial response (9.72±1.11 vs 3.06±0.22, t=9.144, P<0.001).
Conclusion
MiR-138 promoted CAM-DR phenotype through cell adhesion-mediated SGTA down-regulation and cell cycle arrest.
Keywords: Non-Hodgkin's lymphoma, Cell adhesion-mediated drug resistance, Micro RNAs, SGTA
非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一组起源于淋巴结和结外淋巴组织的恶性肿瘤，肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性是NHL复发或难治的主要原因。肿瘤细胞黏附微环境成分可使肿瘤细胞在微环境中受到庇护，介导耐药性的产生，称为细胞黏附介导的耐药（cell adhesion-mediated drug resistance, CAM-DR）[1]–[2]。
小谷氨酰胺三角四肽重复区蛋白α（SGTA）是SGT家族的重要成员，参与内吞、病毒复制、有丝分裂、细胞凋亡等许多过程。有研究发现SGTA基因表达异常与食管鳞癌、前列腺癌、乳腺癌等肿瘤的发生、发展密切相关[3]–[5]。本课题组前期研究发现SGTA基因与NHL CAM-DR有关，敲低SGTA基因可显著诱导CAM-DR[6]。但SGTA调节CAM-DR的具体机制还不清楚。我们通过生物信息学预测分析发现microRNA-138（miR-138）可潜在靶向SGTA。基于此，本研究我们探讨miR-138靶向调节SGTA对NHL细胞CAM-DR的影响。
对象与方法
一、材料
1．标本：以2011年3月至2012年12月南通市肿瘤医院收治的35例初治弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者治疗前的石蜡包埋组织标本为研究对象。所有患者均接受以蒽环类为基础的联合化疗，其中首次完全缓解（CR）6例，部分缓解（PR）25例，疾病稳定（SD）3例，疾病进展（PD）1例。
2．细胞株：人DLBCL细胞株OCI-Ly8细胞由复旦大学附属肿瘤医院周晓燕教授惠赠；人伯基特淋巴瘤细胞株Daudi细胞购自中国科学院细胞库；骨髓基质细胞HS-5购自上海拜力生物科技有限公司；293T细胞由本室保存。OCI-Ly8、Daudi细胞培养于含10%胎牛血清的RPMI 1640培养基中，HS-5细胞培养于含10%胎牛血清的F12培养基中，293T细胞培养于含10%胎牛血清的DMEM培养基中，37 °C、5% CO2的培养箱中培养，每3~4 d传代1次。
3．主要试剂：SGTA、GAPDH抗体购自美国Santa Cruz公司；RPMI 1640、F12、DMEM培养基、胎牛血清购自美国Gibco公司；纤连蛋白（FN）、多柔比星、钙黄绿素购自美国Sigma-Aldrich公司；石蜡包埋组织切片miRNA提取试剂盒购自天根生化科技（北京）有限公司；双荧光素酶报告基因检测试剂盒、M-MLV试剂盒购自美国Promega公司；TRIzol购自上海普飞生物技术有限公司；逆转录引物、miRNA PCR引物购自广州锐博生物科技有限公司；锥虫蓝染色细胞存活率检测试剂盒购自上海碧云天生物技术有限公司。
二、方法
1．黏附模型构建：HS-5细胞或FN包被过夜，吸去多余液体后在含单层HS-5细胞或FN的培养皿中加入Daudi或OCI-Ly8淋巴瘤细胞，继续培养4~6 h后收集淋巴瘤细胞。
2．细胞黏附率测定：Daudi、OCI-Ly8细胞悬浮培养或与FN/HS-5细胞黏附培养6 h，去除未黏附细胞后，用PBS洗涤2次；加入5 µmol/L钙黄绿素孵育30 min，PBS洗涤2次；继续孵育45 min；酶标仪检测450 nm处的吸光度（A）值。
3．细胞转染：细胞接种到培养板中，更换基础培养基培养2 h，基础培养基稀释质粒，Lipofectamine 2000溶于基础培养基中，随后将以上两溶液混匀，孵育15 min后加至各孔，37 °C培养6 h后更换含有10%胎牛血清的完全培养基，转染48 h后用于后续实验。
4．慢病毒感染细胞：分别用miR-138下调慢病毒载体（Lv-shmiR-138）、miR-138过表达慢病毒载体（Lv-miR-138）、对照慢病毒载体（Lv-Ctrl）感染Daudi及OCI-Ly8细胞，感染16 h后收集细胞，离心去上清，更换为完全培养基继续培养；观察感染72 h时感染效率，并进行后续实验。
5．Western blot方法检测SGTA蛋白表达水平：取Lv-shmiR-138、Lv-Ctrl感染72 h的Daudi及OCI-Ly8细胞，悬浮培养或分别与FN、HS-5细胞黏附培养6 h，收集细胞裂解后进行SDS-PAGE凝胶电泳，PVDF膜转印后用含50 g/L脱脂奶粉的PBST封闭2 h，一抗4 °C孵育过夜，PBST洗涤3次，二抗室温孵育2 h，PBST洗涤3次，ECL液显影。
6．流式细胞术测定细胞周期：取Lv-miR-138、Lv-Ctrl感染72 h的Daudi及OCI-Ly8细胞，继续悬浮培养或与FN黏附培养，6 h后收集细胞，PBS洗涤3次，70%乙醇固定过夜，用PBS洗涤2次，加入RNase A孵育20 min，50 µg/ml PI进行DNA染色，上流式细胞仪分析细胞DNA含量，观察细胞周期。
7．锥虫蓝拒染实验检测细胞存活率：取Lv-shmiR-138、Lv-Ctrl感染72 h的Daudi及OCI-Ly8细胞，继续悬浮培养或与FN、HS-5细胞黏附培养6 h，以1.0 µmol/L多柔比星刺激细胞72 h，将细胞悬液与0.4%锥虫蓝溶液按9∶1混匀，3 min内计数细胞，计算细胞存活率。
8．RQ-PCR检测miR-138及SGTA mRNA表达水平：以U6为内参，检测miR-138的表达；以GAPDH为内参，检测SGTA mRNA的表达。收集各组细胞，采用TRIzol试剂提取总RNA，逆转录成cDNA后对目的基因进行扩增。miR-138和U6引物为广州锐博生物科技有限公司Bulge-Loop™ miRNA RT-PCR Primer Set以及U6 snRNA qPCR Primer Set试剂盒提供。SGTA正向引物：5′-CCTCTCGTCCGATGCTCAG-3′；SGTA反向引物：5′-CACTGTCTTCTACCGTCACCC-3′。GAPDH正向引物：5′-ACAGTCAGCCGCATCTTCTT-3′；GAPDH反向引物：5′-GACAAGCTTCCCGTTCTCAG-3′。PCR扩增参考Gao等[7]的程序进行。
9．石蜡包埋组织miRNA提取：按照石蜡包埋组织切片miRNA提取试剂盒（离心柱型）说明书提取miRNA。
10．双荧光素酶报告基因活性检测：利用生物信息学方法预测miR-138与SGTA的结合位点，将预测获得的SGTA 3′ UTR上的miR-138潜在结合位点（表1）克隆至GV272报告基因载体（GV272载体购自上海吉凯基因科技有限公司），从而构建野生型（WT）SGTA 3′ UTR荧光素酶报告载体；利用相同的方法构建结合位点突变（表1）的突变型（Mut）SGTA 3′ UTR荧光素酶报告载体。将构建获得的载体与miR质粒、Renilla质粒共转入293T细胞，以海肾荧光素酶活性为内参，转染48 h后计算萤火虫荧光素酶活性与海肾荧光素酶活性的比值。TRAF6 3′ UTR作为阳性参照3′ UTR，miR-146b作为阳性参照miRNA。
表1. miR-138与SGTA的结合位点.
| 基因 | 结合位点 |
| SGTA 3′UTR Mut | 5′...CAGCAAGCUGAGCACAGCAACUACG... |
| SGTA 3′UTR（position: 235–241） | 5′...CAGCAAGCUGAGCACAGACCAGCAG... |
| hsa-miR-138 | 3′...UGCCGGACUAAGUGUUGUGGUCGAC... |
11．统计学处理：各组数据以均数±标准误表示，组间数据比较采用独立样本的t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1．淋巴瘤细胞黏附到FN或HS-5细胞对miR-138表达的影响：如图1所示，Daudi细胞与FN或HS-5细胞黏附培养时miR-138的表达水平显著高于悬浮培养组（FN黏附组对悬浮培养组：6.20±0.52对3.80±0.20，t=3.815，P=0.005；HS-5黏附组对悬浮培养组：5.40±0.40对3.80±0.20，t=3.577，P=0.023）；与此相似，OCI-Ly8细胞与FN或HS-5细胞黏附培养时miR-138表达水平也明显高于悬浮培养组（FN黏附组对悬浮培养组：6.10±0.51对3.20±0.47，t=7.242，P=0.001；HS-5黏附组对悬浮培养组：6.30±0.24对3.20±0.47，t=10.174，P<0.001）。
图1. 淋巴瘤细胞与纤连蛋白（FN）或HS-5细胞黏附培养对miR-138表达的影响（实验重复3次）.
Sus：淋巴瘤细胞悬浮培养；FN：淋巴瘤细胞与FN黏附培养；HS-5：淋巴瘤细胞与HS-5细胞黏附培养；*P<0.05，**P<0.01
2．下调miR-138对SGTA表达水平的影响：Daudi及OCI-Ly8细胞感染Lv-shmiR-138后，miR-138的表达水平较Lv-Ctrl感染组明显下降（Daudi细胞：1.90±0.40对6.50±0.80，t=5.143，P=0.006；OCI-Ly8细胞：1.60±0.65对6.80±0.60，t=5.878，P=0.004）。Western blotting及PCR结果显示，下调miR-138的表达可提高淋巴瘤细胞SGTA蛋白的表达水平（P值均<0.05，图2A），而对SGTA mRNA的表达水平无明显影响（P值均>0.05，图2B）。
图2. 下调miR-138对淋巴瘤细胞SGTA蛋白（A）及mRNA（B）表达水平的影响（实验重复3次）.
1：Daudi细胞悬浮培养；2：OCI-Ly8细胞悬浮培养；Lv-Ctrl：对照慢病毒载体；Lv-shmiR：miR-138下调慢病毒载体
3．miR-138对SGTA mRNA 3′ UTR活性的影响：我们通过构建野生型及突变型SGTA 3′ UTR双荧光素酶报告基因载体分析发现，当转染野生型SGTA 3′ UTR载体时，过表达miR-138可显著抑制荧光素酶报告基因活性（0.73±0.03对1.00±0.02，t=0.914，P=0.002），而转染结合位点突变的突变型载体却不能显著改变报告基因活性（0.93±0.04对1.00±0.02，t=1.375，P=0.241）（图3）。提示miR-138可特异性靶向结合SGTA mRNA 3′UTR。
图3. miR-138对SGTA mRNA 3′ UTR活性的影响（实验重复3次；*P<0.05，**P<0.01）.
4．miR-138对淋巴瘤细胞周期的影响：Lv-miR-138、Lv-Ctrl感染Daudi及OCI-Ly8细胞72 h，Lv-miR-138感染组miR-138的表达水平明显高于Lv-Ctrl感染组（Daudi细胞：8.00±0.52对5.70±0.21，t=4.101，P=0.014；OCI-Ly8细胞：8.40±0.44对6.00±0.37，t=4.175，P=0.013）。在悬浮以及与FN黏附培养状态下，过表达miR-138均可显著诱导Daudi及OCI-Ly8细胞周期G1期停滞（表2）。
表2. 过表达miR-138对Daudi及OCI-Ly8细胞G1期细胞比例的影响（%，x±s）.
| 组别 | Lv-miR-138感染组 | Lv-Ctrl感染组 | t值 | P值 |
| Daudi细胞悬浮培养 | 52.14±4.21 | 35.20±3.52 | 3.085 | 0.036 |
| Daudi细胞与FN黏附培养 | 67.30±4.73 | 48.40±3.84 | 3.102 | 0.036 |
| OCI-Ly8细胞悬浮培养 | 53.50±1.05 | 38.20±0.82 | 11.484 | <0.001 |
| OCI-Ly8细胞与FN黏附培养 | 68.20±4.82 | 47.20±3.72 | 3.449 | 0.026 |
注：Lv-shmiR-138：miR-138过表达慢病毒载体；Lv-Ctrl：对照慢病毒载体；FN：纤连蛋白。实验重复3次
5．miR-138对NHL细胞黏附能力的影响：Lv-shmiR-138或Lv-Ctrl感染Daudi以及OCI-Ly8细胞72 h后构建黏附模型，钙黄绿素染色分析显示下调miR-138的表达对Daudi以及OCI-Ly8细胞的黏附能力均无显著影响（图4）。
图4. 下调miR-138对Daudi及OCI-Ly8细胞黏附能力的影响（实验重复3次）.
1：Daudi细胞悬浮培养；2：Daudi细胞与纤连蛋白黏附培养；3：Daudi细胞与HS-5细胞黏附培养；4：OCI-Ly8细胞悬浮培养；5：OCI-Ly8细胞与纤连蛋白黏附培养；6：OCI-Ly8细胞与HS-5细胞黏附培养；Lv-Ctrl：对照慢病毒载体；Lv-shmiR：miR-138下调慢病毒载体
6．miR-138对CAM-DR的影响：锥虫蓝拒染实验显示，在悬浮培养时Lv-shmiR-138感染组多柔比星诱导的细胞死亡比例显著低于Lv-Ctrl感染组[Daudi细胞：（45.38±4.33）%对（69.28±5.41）%，t=3.449，P=0.026；OCI-Ly8细胞：（33.40±9.21）%对（78.40±11.00）%，t=3.137，P=0.034]（图5）；而在黏附培养状态下，Lv-shmiR-138感染组多柔比星诱导的细胞死亡比例却显著高于Lv-Ctrl感染组[Daudi细胞与FN黏附培养：（63.27±7.56）%对（27.58±7.82）%，t=3.281，P=0.030；Daudi细胞与HS-5细胞黏附培养：（58.83±9.82）%对（25.57±6.43）%，t=2.834，P=0.047；OCI-Ly8细胞与FN黏附培养：（56.42±7.42）%对（28.24±6.27）%，t=2.901，P=0.044；OCI-Ly8细胞与HS-5黏附培养：（61.23±6.33）%对（29.84±6.32）%，t=3.509，P=0.024]（图5）。提示miR-138在NHL细胞CAM-DR中有重要作用，下调miR-138的表达可抑制CAM-DR。
图5. 下调miR-138对Daudi（A）及OCI-Ly8（B）细胞黏附介导的耐药的影响（实验重复3次）.
Sus：悬浮培养；FN：与纤连蛋白黏附培养；HS-5：与HS-5细胞黏附培养；Lv-Ctrl：对照慢病毒载体；Lv-shmiR：miR-138下调慢病毒载体；Lv-Ctrl-Dox：对照慢病毒载体+1.0 µmol/L多柔比星；Lv-shmiR-Dox：miR-138下调慢病毒载体+1.0 µmol/L多柔比星。*P<0.05，**P<0.01
7．miR-138表达水平对疗效的影响：为了进一步分析基线miR-138对疗效的影响，我们对35例初治DLBCL患者治疗前的石蜡包埋组织标本进行分析，结果显示PD/SD患者（4例）miR-138表达水平显著高于CR/PR患者（31例），差异有统计学意义（9.72±1.11对3.06±0.22，t=9.144，P<0.001）。
讨论
大量研究表明，在多发性骨髓瘤、NHL等血液系统肿瘤中，肿瘤细胞黏附到骨髓基质细胞或胞外基质将会促进耐药性的产生，这种现象称为CAM-DR[1]–[2]。CAM-DR产生的机制主要包括：①黏附诱导细胞周期停滞于G0/G1期，使肿瘤细胞处于相对静止状态，从而使细胞周期特异性药物失效，有利于肿瘤细胞逃脱化疗药物的杀伤作用；②通过调节凋亡相关蛋白的表达抑制细胞凋亡，为肿瘤细胞提供生存优势条件。其中，细胞黏附引起p27Kip1表达异常介导的细胞周期停滞是CAM-DR产生的重要原因。p27Kip1是重要的细胞周期依赖性激酶抑制剂，通过使G1期特异性的CDK-cyclin复合物失活引起细胞周期的停滞[8]–[9]。
大量研究表明，SGTA与多种肿瘤的发生、发展密切相关。在乳腺癌中，SGTA在癌组织中表达显著高于癌旁组织，并且SGTA高表达乳腺癌患者预后较差，SGTA可能通过调节细胞周期进程促进乳腺癌的发生、发展[10]。与此相似，SGTA在胃癌组织中的表达显著高于癌旁组织，SGTA的表达强度与胃癌患者的临床分期、组织学分级、浸润深度以及淋巴结转移情况密切相关[11]。我们前期研究发现，SGTA在反应性增生淋巴组织和不同类型淋巴瘤中的表达存在差异：在反应性增生淋巴组织中，SGTA主要表达在生发中心；在弥漫大B细胞淋巴瘤和NK/T细胞淋巴瘤中SGTA弥漫强阳性；而在MALT淋巴瘤中，SGTA呈弱阳性。我们还发现，敲低SGTA基因可通过介导细胞周期停滞促进CAM-DR进程[6]。然而，其具体调节机制还不甚清楚。
有研究发现，miRNA表达异常与CAM-DR的产生有关。例如，在NHL中miR-181a可通过介导Bim的下调促进CAM-DR[12]。在肝癌、非小细胞肺癌、慢性髓性白血病中miR-138高表达可介导细胞周期G0/G1停滞[13]–[15]。我们的研究也证实在悬浮以及黏附培养状态下，过表达miR-138均可显著诱导淋巴瘤细胞周期G1期停滞。且悬浮培养状态下抑制miR-138表达时多柔比星诱导细胞死亡的比例显著低于对照组（P值均<0.05）；而在黏附培养状态下，抑制miR-138表达时多柔比星诱导细胞死亡的比例却显著高于对照组（P值均<0.05）。上述研究提示：在黏附培养过程中抑制miR-138能显著抑制CAM-DR，增强药物敏感性。在悬浮及黏附培养过程中miR-138发挥的这种截然相反的作用，可能与miR-138通过多种不同信号机制参与耐药性调节有关，在黏附微环境中miR-138诱导细胞周期停滞可能占优势，其可能通过诱导细胞周期G1期停滞参与CAM-DR进程。
近期，瑞士学者研究发现miR-138高表达与胶质母细胞瘤耐药性的产生密切相关[16]。我们对35例初治DLBCL患者治疗前的石蜡包埋组织标本进行分析，结果显示miR-138在PD/SD患者中的表达水平显著高于CR/PR患者，推测miR-138高表达可能是导致患者耐药的重要原因。但上述推测是否成立，还需要后续进一步深入研究。
Funding Statement
基金项目：国家自然科学基金面上项目（81670196）；南通市科技项目（HS2014076、HS2015003）
Fund program: National Natural Science Foundation of China (81670196); Nantong Science and Technology Project (HS2014076, HS2015003)
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