西达本胺联合化疗治疗外周T细胞淋巴瘤继发治疗相关急性髓系白血病一例报告并文献复习

近年来，随着化疗、放疗、靶向治疗及造血干细胞移植等治疗手段的不断优化，非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）患者的生存率大幅提高，生存期不断延长。但由于放化疗损伤正常造血干细胞及免疫细胞而导致基因突变，其副作用如继发白血病等也日益受到重视。WHO 2008年版血液系统肿瘤分类中将这类疾病称为“治疗相关的急性髓系白血病（Therapy-related acute myeloid leukemia，t-AML）”。非霍奇金淋巴瘤继发t-AML的报道很少，仅见散在个案报道。我们对收治的1例外周T细胞淋巴瘤继发t-AML患者的临床资料及治疗经过报道如下，并结合相关文献进行讨论。

病例资料

患者，男，45岁。2011年10月因“发现颈部肿物1个月”就诊我院。无B症状（发热、盗汗、消瘦）。既往史无特殊。查体：右颈后淋巴结可触及肿大，1.5 cm×2.0 cm，质地中等，可移动，无触痛。心肺无明显异常，肝脾肋缘下未触及。淋巴结活检病理结合免疫组化提示“外周T细胞淋巴瘤非特指型”。血常规、骨髓象、骨髓病理未见异常，结合相关检查诊断“Ⅲ期A组”，予“CHOPE”方案（具体药物及时间见表1，下同）化疗3个疗程后浅表淋巴结消失。2012年1月复查骨髓象示“淋巴瘤细胞2.5%”，染色体46,XY,+1,der（1;7）（q10;p10）[3]/46,XY[17]，诊断修正为“Ⅳ期”，继予“ESHAP”方案化疗2个疗程。2012年4月再发颈部淋巴结肿大，再行淋巴结活检仍考虑“外周T细胞淋巴瘤非特指型”，骨髓象及骨髓病理未见淋巴瘤细胞浸润，改用“GIFOX”方案化疗1个疗程，化疗后颈部肿物消失，续用“DHAP”方案化疗3个疗程，复查PET-CT示“NHL化疗后显效，全身未见肿瘤浸润”。于2013年1月8日起行自体造血干细胞动员，1月21日至1月23日行外周血造血干细胞采集术，3月9日回输自体造血干细胞，单个核细胞6.09×10⁸/kg，CD34⁺细胞8.50×10⁶/kg。2014年8月复查PET-CT示“NHL治疗后复发，左侧腋窝淋巴结浸润，最大标准摄取值（SUVmax）为6.6，颈部双侧及腹腔淋巴结浸润（SUVmax=2.8），肿瘤有活性”。予“DECP-G”及“DPP”各化疗2个疗程，评估“完全缓解”。2016年1月复查PET-CT示“NHL化疗后，颈部多发淋巴结肿大，放射性摄取浓聚（SUVmax=8.0），纵隔淋巴结（4R，5，7，10R，10L组）肿大，放射性摄取浓聚（SUVmax=6.3），考虑复发；双肺散在结节影，PET未见明显放射性摄取增高”。复查骨髓象示“淋巴瘤细胞4%”，骨髓病理提示“T细胞淋巴瘤累及骨髓”，予“CHOPE”方案化疗4个疗程。2016年10月起持续口服“西达本胺30 mg每周2次”治疗。2017年1月复查PET-CT示“双肺多发粟粒结节影及斑片影，FDG代谢均不高；扫描体部及其他部位未见明确恶性肿瘤征象”。血常规、骨髓象及骨髓病理正常，评估“完全缓解”。2017年8月查血常规WBC 3.46×10⁹/L，HGB 111 g/L，PLT 48×10⁹/L，原始细胞21%。复查骨髓象：有核细胞增生活跃，原始及幼稚细胞30%。流式细胞术：异常细胞群占有核细胞33%，表达cMPO、CD38、HLA-DR、CD13、CD33、CD56、CD117，符合AML表型。骨髓病理考虑急性髓系白血病可能。AML1-ETO融合基因阳性。染色体46,XY,+1,der（1;7）（q10;p10）[6]/46,idem,t（8;21）（q22;q22）[11]/46,XY[3]。予口服“西达本胺20 mg每周2次”并予“MA”方案（米托蒽醌10 mg/d×3 d，阿糖胞苷200 mg/d×7 d）化疗1个疗程后复查骨髓象达“完全缓解”。继予“MA”方案（剂量同上）及“中剂量阿糖胞苷（3 g/m²每12 h 1次×3 d）”各化疗1个疗程（化疗期间及化疗后骨髓抑制期如HGB<60 g/L或PLT<25×10⁹/L时暂停“西达本胺”并予输红细胞、血小板支持治疗）。2017年12月复查AML1-ETO融合基因阴性，染色体46,XY[20]。继续“中剂量阿糖胞苷”维持化疗。2018年5月流式细胞术检测骨髓MRD阴性。目前仍口服“西达苯胺30 mg每周2次”，规则随访中。

表1. 外周T细胞淋巴瘤患者化疗方案列表.

治疗时间	方案	具体药物	疗程数（个）
2011年10月	CHOPE	环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松、依托泊苷	3
2012年1月	ESHAP	顺铂、甲泼尼龙、依托泊苷、阿糖胞苷	2
2012年4月	GIFOX	吉西他滨、奥沙利铂、异环磷酰胺	1
2012年6月	DHAP	顺铂、阿糖胞苷、地塞米松	3
2014年8月	DECP-G	地塞米松、依托泊苷、环磷酰胺、顺铂、吉西他滨	2
2014年11月	DPP	地塞米松、顺铂、紫杉醇	2
2016年1月	CHOPE	环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松、依托泊苷	4

讨论及文献复习

NHL继发的t-AML发生率不高。徐原林等[1]统计了天津医科大学附属肿瘤医院2000至2010年间1 839例NHL患者的临床资料，54例NHL患者在治疗后1~10年发生了第二种肿瘤，其中急性髓系白血病14例（0.76%）。文献报道较多的有继发于B细胞淋巴瘤[2]–[3]或血管免疫母T细胞淋巴瘤[4]–[5]的AML。检索相关文献，尚未发现外周T细胞淋巴瘤（非特指型）继发AML的报道。

本例患者7年前经淋巴结活检病理证实为外周T细胞淋巴瘤非特指型。经综合治疗（化疗+自体造血干细胞移植）后达完全缓解，移植后17个月出现第一次复发，经再次化疗后又达完全缓解。移植后34个月再度出现复发，予静脉化疗并口服组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺，再度获得完全缓解。第二次完全缓解后7个月（2017年8月）出现血象异常，骨髓象及免疫表型等检查证实了AML的诊断。诊断AML的时间距离其NHL起病约为70个月，结合其用药史，符合t-AML诊断。

根据WHO分类标准，t-AML分为烷化剂相关型和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂相关型。烷化剂相关型t-AML多发生在首次使用烷化剂后4~6年，与烷化剂累积用量有关，常伴有5号或7号染色体缺失或部分缺失；拓扑异构酶Ⅱ抑制剂相关t-AML多发生在用药后12~130个月，多伴11q23、21q22易位[6]。此外，鬼臼类、蒽环类以及抗代谢类药物也与t-AML的发病有关[7]。有学者发现，拓扑异构酶Ⅱ抑制剂与烷化剂联用较单用烷化剂来说，其引起t-AML的潜伏期更短（中位数6年对8.4年，P=0.02）[8]。Krishnan等[9]研究认为，自体造血干细胞移植的干细胞动员和全身照射预处理方案可增加t-AML发生的风险。

本患者系复发难治的NHL，在治疗时应用了含烷化剂、拓扑异构酶Ⅱ抑制剂在内的多种化疗方案，还接受了自体造血干细胞移植。在诊断AML后检出了AML1-ETO融合基因，复查染色体较前多了t（8;21）（q22;q22）改变，结合其治疗用药史，考虑其可能系拓扑异构酶Ⅱ抑制剂相关型t-AML。值得一提的是，患者自2016年10月起口服“西达本胺”治疗至今。西达本胺是我国第一个自主研发的组蛋白抗乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitor，HDACi），目前已被广泛用于难治及复发的外周T细胞淋巴瘤。然而，该药与t-AML的发生是否有关迄今尚未见报道。因本患者服用该药至发现AML仅10个月，其相关性尚不明确。而随着该药在临床的日益广泛应用，其导致t-AML的可能性也值得关注。

此外，患者在诊断淋巴瘤期间及继发AML后染色体均检出der（1;7）（q10;p10）。der（1;7）（q10;p10）可见于1%~3%的骨髓增生异常综合征（MDS）患者，多见于老年男性[10]。徐方运等[11]研究发现，伴有der（1;7）（q10;p10）的患者常表现为多系发育异常，预后差，认为该染色体异常可作为独立判断预后的细胞遗传学指标。本患者继发AML前多次复查血象正常，骨髓象及骨髓病理均未见病态造血，故无证据支持在淋巴瘤发病时已同时存在MDS的推测。然而这也提示我们，对于此类患者，即使临床上暂无MDS证据，也应警惕其发生MDS甚至进展为急性白血病的可能。而该患者病程中曾出现淋巴瘤骨髓浸润，在诊断t-AML后临床上并未发现淋巴瘤复发的证据，骨髓流式细胞学也无表达T细胞分化抗原，但该染色体的持续存在是否提示骨髓仍存在外周T细胞淋巴瘤克隆，目前尚不明确，有待进一步随诊。

由于NHL-t-AML患者病例数较少，目前尚无统一的治疗方案。文献报道基本上都是按治疗AML的方案如HAA[3]、“地西他滨+CAG”[4]、IA[12]等，但疗效不佳。近年来，表观遗传的改变特别是组蛋白乙酰化和DNA甲基化作为肿瘤治疗的特异性标靶受到越来越多的关注。本课题组此前研究发现，天然的异硫氰酸盐（ITC）的人工合成物异硫氰酸苯己酯（PHI）是一种HDACi，它能调节HL60细胞及Molt-4细胞的乙酰化水平及甲基化水平并诱导细胞凋亡，阻滞细胞周期于G₀/G₁期而对正常细胞无明显抑制作用，不诱导正常细胞凋亡，证实了HDACi的抗白血病作用[13]–[14]。

Wang等[15]–[16]研究发现，AML1-ETO融合蛋白募集NcoR/mSin3/HDAC转录抑制复合物，抑制AML1靶基因的转录，阻断t（8;21）细胞分化，这是AML-M_2b发生的机制之一。应用HDACi苯丁酸钠可以诱导AML-M_2b细胞分化凋亡。Bots等[17]研究也证实，AML1-ETO可以募集HDAC，p300和蛋白质精氨酸甲基转移酶1（Protein arginine N-methyltransferase 1，PRMT1）。因此，可以通过HDACi来治疗AML1-ETO阳性的AML。进一步研究发现，对于AML-M_2b细胞，HDACi既可诱发AMLl-ETO融合蛋白非特异性水解，还可诱导其经泛素化蛋白酶体途径降解[18]–[20]。还有学者研究发现，HDACi还可以诱导t（8;21）AML患者白血病细胞自噬[21]，起到治疗作用。Li等[22]报道，西达本胺与阿糖胞苷具有协同作用，在AML细胞株中可以抑制细胞周期，诱导细胞分化，促进细胞凋亡。本例患者确诊t-AML后，应用西达本胺联合“MA”方案化疗，1个疗程即达完全缓解，继续化疗2个疗程后其染色体核型转为正常，AML1-ETO融合基因转阴，至今仍持续完全缓解，疗效令人欣喜。但因时间尚短，仍需继续观察。

t-AML患者预后较差，其疗效与患者的一般状态、白血病的分子生物学特点、既往化疗的疗程数及有无高危不良预后因素等有关。因t-AML对常规治疗反应不佳，中位生存期仅6~8个月[23]，因此有条件的患者还是推荐异基因造血干细胞移植[24]。鉴于西达本胺对部分淋巴瘤及白血病的疗效，对于淋巴瘤继发的t-AML，也许西达本胺联合化疗可以作为治疗选择之一，其用药时机及疗程的把握、用药剂量的调整以及作用机制等均有待更多更深入的研究。

Funding Statement

基金项目：福建省自然科学基金（2016J01484）