PD-1抑制剂联合化疗治疗鼻型NK/T细胞淋巴瘤五例并文献复习

NK/T细胞淋巴瘤，鼻型是非霍奇金淋巴瘤中一种少见类型。在我国占非霍奇金淋巴瘤的12.0%~17.1%[1]。局限期患者5年总生存（OS）率可达70%以上，而晚期患者5年OS率不足40%[2]–[4]。有研究认为，蒽环类药物对NK/T细胞淋巴瘤的效果欠佳，含门冬酰胺酶的方案可提高疗效，但仍有治疗失败者[5]–[7]。近年来免疫检查点作为肿瘤免疫治疗的新靶点逐渐引起广泛关注，Kwong等[8]应用PD-1抑制剂Pembrolizumab治疗7例复发难治性NK/T细胞淋巴瘤患者，5例获完全缓解（CR），2例获部分缓解（PR），客观缓解率（objective response rate，ORR）达100%，为复发难治性患者提供了一种新的有效挽救治疗方案。我们采用PD-1抑制剂Nivolumab治疗5例NK/T细胞淋巴瘤，鼻型患者，现将其临床资料总结如下，并进行相关文献复习。

病例与方法

1．病例：2013年3月到2017年12月，我院共有5例NK/T细胞淋巴瘤，鼻型患者采用Nivolumab进行治疗。NK/T细胞淋巴瘤，鼻型诊断采用2008年WHO淋巴造血组织肿瘤的分类标准，依据Ann Arbor分期标准进行临床分期。

2．治疗：治疗方案详见表1。5例患者均选择化疗作为初始治疗。4例局限期患者采用DICE+Asp（地塞米松+异环磷酰胺+顺铂+依托泊苷+门冬酰胺酶）方案进行化疗（3例采用左旋门冬酰胺酶，1例采用培门冬酶），中位化疗疗程数为3.5（3~6）个。其中例5在DICE+L-Asp方案治疗2个疗程后由于疗效不佳更改为P-Gemox方案继续化疗2个疗程。例3、例4化疗结束后进行了局部精确放疗（总剂量为45~55 Gy）。例1为晚期患者，给予3个疗程SMILE方案。在初始治疗失败后，5例患者均采用Nivolumab作为挽救治疗（2 mg/kg，每21 d为1个疗程），中位剂量为每次200（100~200）mg，中位疗程数为3（2~4）个。Nivolumab治疗后，1例（例2）进行了放疗，1例（例3）进行了auto-HSCT。

表1. 5例PD-1抑制剂Nivolumab治疗结外NK/T细胞淋巴瘤患者临床资料.

例号	临床特征					初始治疗			PD-1抑制剂治疗
	性别	年龄（岁）	分期	原发部位	EBER	方案（疗程数）	反应	转归	剂量（mg）	疗程	转归	EB病毒-DNA
1	女	44	ⅣEB	皮肤	阳性	SMILE（3）	CR	复发，合并HPS	200	2	死亡	降而复升
2	男	72	ⅠEA	鼻腔	阳性	DICE+PEG-Asp（3）	PR	PD合并HPS	100	3	PR、HPS治愈	转阴
3	男	26	ⅠEA	鼻腔	阳性	DICE+L-Asp（6）、局部放疗	CR	复发，合并HPS	200	3	PR、HPS治愈	转阴
4	男	33	ⅠEB	鼻腔	阴性	DICE+L-Asp（3）、局部放疗	CR	复发	200	3	PD	转阳
5	女	27	ⅡEA	鼻腔	阳性	DICE+L-Asp（2）Gemox+PEG-Asp（2）	SD	PD	100	4	PR	始终低于最低检测值

注：临床分期：依照Ann Arbor标准；EBER：EB病毒编码RNA；SMILE方案：甲氨蝶呤+异环磷酰胺+地塞米松+依托泊苷+左旋门冬酰胺酶；DICE+PEG-Asp方案：地塞米松+异环磷酰胺+顺铂+依托泊苷+培门冬酶；DICE+L-Asp方案：地塞米松+异环磷酰胺+顺铂+依托泊苷+左旋门冬酰胺酶；P-Gemox方案：吉西他滨+奥沙利铂+地塞米松+培门冬酶；CR：完全缓解；PR：部分缓解；SD：疾病稳定；PD：疾病进展；HPS：噬血细胞综合征

3．疗效判定：按照WHO疗效评价标准进行判定，包括CR、PR、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。无进展生存（PFS）时间定义为从患者确诊至疾病进展、死亡或随访终点的间隔时间。OS时间定义为从患者确诊至患者死亡或随访终点的间隔时间。

4．随访：随访截止时间为2017年12月，中位随访时间为12（6~53）个月。通过门诊复查及电话联系进行随访。

结果

1．临床特征：详见表1。5例患者中，男3例，女2例，中位年龄为33（23~72）岁。1例原发于皮肤，其余4例原发鼻腔。确诊时ⅠEA期2例，ⅠEB期1例，ⅡEA期1例，ⅣEB期1例。其中3例合并噬血细胞综合征（HPS）。

2．EB病毒感染情况：5例患者在初诊时均通过病理检测了EB病毒编码RNA（EBER），其中4例（除例4外）阳性。外周血检测血清中EBV-DNA结果见表2。

表2. 5例结外NK/T细胞淋巴瘤患者EB病毒感染情况.

例号	血清中EB病毒DNA检测
	初诊时	使用Nivolumab前	使用Nivolumab后
1	1.49×105拷贝/L	5.52×105拷贝/L	1个疗程后拷贝数下降，但2个疗程后又复升
2	5.08×103拷贝/L	1.55×104拷贝/L	1个疗程后拷贝数低于最低检测值
3	1.05×105拷贝/L	1.51×105拷贝/L	1个疗程后拷贝数低于最低检测值
4	阴性	阴性	挽救治疗失败后EB病毒转阳（6.11×103拷贝/L）
5	拷贝数低于最低检测值	拷贝数低于最低检测值	拷贝数低于最低检测值

3．疗效与转归：初始治疗结束后，5例患者中3例获CR，1例获PR，1例为SD。之后3例复发，2例为PD；并且3例合并HPS。采用Nivolumab挽救治疗后，3例获PR，1例为PD，1例死亡；3例HPS均治愈。

4．随访结果：截至随访结束，5例患者中1例死亡，4例存活。3例PR患者仍处于缓解状态，1例PD患者目前在支持治疗中。中位PFS时间为4（3~40）个月，中位OS时间为12（6~53）个月。

讨论

NK/T细胞淋巴瘤，鼻型患者对放疗敏感。对于身体条件不可耐受化疗的Ⅰ、Ⅱ期患者，可考虑单独放疗，但是研究证明，单独放疗患者的复发率可达50%[9]，大部分患者是在放疗后1年内出现复发。故即便是针对临床早期的NK/T细胞，鼻型患者，也应放化疗联合应用效果更佳[7]。对于化疗方案的选择，专家共识传统的蒽环类方案疗效不佳，建议选用含门冬酰胺酶的方案，如SMILE方案、P-Gemox方案、Aspmetdex方案[6]。对于Ⅲ、Ⅳ期患者，含门冬酰胺酶的方案为标准方案，推荐联合化疗±放疗。获得缓解的晚期NK/T细胞淋巴瘤患者应尽早行HSCT巩固治疗。auto-HSCT的先决条件是无骨髓受累和对挽救治疗敏感，目前主要用于治疗获得CR1的高危患者或CR2的患者[10]。不能行auto-HSCT的患者可考虑行allo-HSCT。在一项回顾性分析中纳入18例接受allo-HSCT的NK/T细胞淋巴瘤患者，其5年PFS和OS率分别为51%和57%，移植相关死亡率为22%[11]。

Kwong等[8]首先报道采用PD-1抑制剂Pembrolizumab治疗复发难治性NK/T细胞淋巴瘤取得很好的疗效。2018版NCCN指南将PD-1抑制剂Pembrolizumab纳入NK/T细胞淋巴瘤挽救治疗方案中。

免疫检查点主要通过调节免疫强度维持机体正常免疫功能[12]。PD-1是研究较多的免疫检查点分子，主要表达在活化T细胞以及其他免疫细胞（B细胞、NK细胞、单核细胞和树突状细胞等）的胞膜上[13]。PD-1与其配体PD-L1结合后，胞质区ITSM结构域中的酪氨酸发生磷酸化，从而抑制T、B细胞增殖，IL-2和IFN-γ等细胞因子的产生，以及免疫球蛋白的分泌，进而抑制自身免疫应答[14]。已经证实NK/T细胞淋巴瘤细胞PD-L1的表达与EB病毒感染相关[15]，EB病毒潜伏膜蛋白1可以通过MAPK/NF-κB途径上调PD-L1的表达[16]。NK/T细胞淋巴瘤细胞高表达的PD-L1分子与淋巴细胞表面的PD-1分子结合后，通过该机制促进肿瘤细胞发生免疫逃逸。因而，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路治疗NK/T细胞淋巴瘤成为可能。

美国食品及药品管理局相继批准PD-1抑制剂Pembrolizumab、Nivolumab和PD-L1抑制剂Atezolizumab用于恶性肿瘤的治疗。本研究中我们选用的PD-1抑制剂是Nivolumab，治疗的5例患者中，ORR达60%（3/5），2例（例1、例4）分别在使用Nivolumab第2个疗程和第4个疗程间歇期疾病复发。反应良好的3例均在第1个疗程即出现疾病的改善（合并HPS的2例患者EB病毒转阴，血常规、肝功能、凝血功能、铁蛋白、血三酰甘油等实验室指标均有明显改善，发热症状控制；1例复发难治性患者病灶明显缩小）。Kwong等[8]的研究中有5例患者检测了PD-L1的表达，4例强表达（其中3例在PD-1抑制剂治疗后达CR），1例弱表达（治疗后达PR）。本组2例患者PD-1抑制剂治疗失败的原因可能与患者体内PD-L1表达水平有关。另外，Nagato等[13]在研究中发现，NK/T细胞淋巴瘤患者血清中可溶性PD-L1（sPD-L1）水平高于正常人，且高sPD-L1组患者预后明显差于低sPD-L1组。表明sPD-L1可能是NK/T细胞淋巴瘤患者预后的有效预测指标。本中心未进行PD-L1表达的检测，需进行前瞻性临床研究对其进一步探讨。

PD-1抑制剂的安全性也是人们关心的问题。有文献报道接近10%的患者在接受PD-1抑制剂治疗之后产生严重的、甚至威胁生命的3~4级免疫异常不良反应[17]。常见的PD-1抑制剂不良反应有疲劳、发热、寒战、输液反应，器官特异性的不良反应包括皮肤瘙痒、皮疹，结肠炎，免疫性肺炎、肝炎等。本组5例患者中，仅1例患者首次使用PD-1抑制剂后出现发热，考虑为药物不良反应。虽然PD-1抑制剂的不良反应较少发生，但应引起临床医师的高度重视。

综上，我们应用PD-1抑制剂Nivolumab治疗5例鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤患者，3例有效，并且无严重不良反应。