Abstract
目的
总结探讨FISH检测12号染色体三体（CEP12）阳性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的临床特征、治疗情况及预后。
方法
回顾性分析2003年5月至2015年4月接受FISH检测CEP12的330例CLL患者临床资料，比较CEP12阳性患者（70例）和CEP12阴性患者（260例）临床特征、疗效及预后差异。
结果
与CEP12阴性患者相比，CEP12阳性患者肝肿大（13.6%对4.0%，P=0.011）及LDH>247 U/L（43.3%对18.5%，χ2=15.892，P<0.001）比例更高，而发病年龄、性别、临床分期、β2微球蛋白水平、IGHV突变比例及脾脏/淋巴结肿大等方面差异无统计学意义。CEP12阳性与阴性患者比较，FMC7阳性率更高（23.8%对12.7%，χ2=4.730，P=0.030），CD23阳性率更低（95.2%对99.6%，P=0.033）。氟达拉滨组、利妥昔单抗组、传统治疗组总有效率（ORR）分别为77.5%（31/40）、84.8%（56/66）、45.4%（50/110），差异有统计学意义，且传统治疗组ORR均低于氟达拉滨组及利妥昔单抗组；氟达拉滨组中CEP12阳性患者ORR低于CEP12阴性患者（42.9%对84.8%，P=0.034）；而利妥昔单抗组中CEP12阳性患者ORR高于CEP12阴性患者（91.7%对81.0%），但差异无统计学意义（P=0.306）。CEP12阳性患者中位诊断至起始治疗时间为22.6（95%CI 15.4~31.7）个月，中位总生存（OS）时间为118.5（95%CI 74.5~162.4）个月，5年无进展生存（PFS）及OS率分别为（52.9±7.6）%、（74.8±6.6）%。CEP12阳性与阴性患者比较，PFS（χ2=0.410，P=0.478）及OS（χ2=0.052，P=0.180）差异均无统计学意义。
结论
CEP12阳性CLL患者临床肝肿大及LDH增高更为常见，传统治疗疗效最差，单用氟达拉滨疗效不如CEP12阴性患者，但予含利妥昔单抗的治疗方案其疗效与CEP12阴性患者相当。
Keywords: 慢性淋巴细胞白血病, 12号染色体三体, 临床特征, 预后, 治疗结果
Abstract
Objective
To summarize and investigate the characteristics, prognosis and treatments of chronic lymphocytic leukemia (CLL) patients with trisomy 12 by using FISH (CEP12).
Methods
Clinical data of 330 CLL patients were analyzed retrospectively by using FISH (CEP12) to detect trisomy 12 from May 2003 to April 2015. The clinical data and laboratory characteristics of CEP12 positive patients (70 cases) were compared with those CEP12 negative patients (260 cases).
Results
Compared with CEP12 negative CLL patients, the proportion of hepatomegaly (13.6% vs 4.0%, P=0.011) and LDH>247 U/L (43.3% vs 18.5%, χ2=15.892, P<0.001) in CEP12 positive CLL patients were much higher, respectively. There were no significant differences between age, sex, clinical stage, β2-microglobulin level, IGHV mutation ratio and splenomegaly/lymphadenopathy in these two subgroups. However, compared with CEP12 negative patients, CEP12 positive patients had higher ratio of FMC7 (23.8% vs 12.7%, χ2=4.730, P=0.030), and lower ratio of CD23 (95.2% vs 99.6%, P=0.033). The overall response rates (ORR) in Fludarabine (without Rituximab), Rituximab (with or without Fludarabine) and the traditional chemotherapy group (chlorambucil, CHOP or CHOP-like) were 77.5% (31/40), 84.8% (56/66) and 45.4% (50/110), respectively. The ORR of the traditional chemotherapy group was lower than that of the Fludarabine group and Rituximab group. For CEP12 positive patients, the ORR was inferior to CEP12 negative patients when only using Fludarabine (P<0.05). However, when using Rituximab, the difference could be eliminated, and the ORR was even a little higher in CEP12 negative patients (91.7% vs 81.0%, P=0.306). Compared with CEP12 negative patients, there were no significant differences in progression-free survival (PFS) (χ2=0.410, P=0.478) and overall survival (OS) (χ2=0.052, P=0.180) for CEP12 positive patients whom the median time from diagnosis to start treatment and OS time was 22.6 (95%CI 15.4–31.7) and 118.5 (95%CI 74.5–162.4) month while the 5-year PFS and OS were (52.9±7.6)% and (74.8±6.6)%.
Conclusion
CEP12 positive CLL patients are more common in hepatomegaly and higher level of LDH. The traditional chemotherapy treatment had the lowest efficacy, and the curative effect of single use of fludarabine is not as good as that of CEP12 negative patients, however, when using Ritaximab, the efficacy could be comparable.
Keywords: Leukemia, lymphocytic, chronic; Trisomy 12; Clinical characteristic; Prognosis; Treatment outcome
慢性淋巴细胞白血病（CLL）是以外周血和骨髓中小淋巴细胞增多为特点的一类恶性淋巴增殖性疾病，临床经过及转归存在异质性。其中，细胞遗传学是影响CLL预后的重要因素。12号染色体三体（trisomy 12，+12）既往被认为是预后中等偏差的遗传学异常，可能与疾病早期进展及转化相关[1]。而近年来随着利妥昔单抗、氟达拉滨的广泛使用，+12 CLL预后得到改善，因此+12不再为CLL的预后不良因素[2]–[3]。目前国内关于+12 CLL患者临床特征及预后特点的分析罕见。本文我们通过比较FISH检测12号染色体三体（CEP12）阳性及阴性CLL患者临床特征、疗效及预后的差异，加深对+12 CLL的认识，同时为该类患者的治疗选择提供参考。
病例与方法
1．病例资料：回顾性分析2003年5月至2015年4月我院收治且经FISH检测CEP12的330例CLL患者临床资料。诊断标准参照国际CLL工作组（IWCLL）2008版CLL诊疗指南[4]。男223例，女107例，中位年龄58（26~86）岁。Rai分期：低危组51例，中危组176例，高危组103例；Binet分期：A期142例，B、C期188例。其中CEP12阳性患者70例，CEP12阴性患者260例。同时采用G显带法进行染色体核型分析，FISH检测染色体del（11q）、del（17p）和del（13q），PCR法检测免疫球蛋白重链（IgH）基因重排和免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因突变状态。147例患者有IGHV基因检测结果，定义IGHV碱基突变率≥2%为体细胞突变。
2．治疗方案：330例患者中216例有治疗指征：CEP12阴性组166例，CEP12阳性组50例。由于年份跨度较大，不同患者的治疗并不统一。我们按患者是否接受氟达拉滨、利妥昔单抗将其分为3组：①氟达拉滨组40例，未用利妥昔单抗；②利妥昔单抗组66例，包括用和未用氟达拉滨治疗，其中未用氟达拉滨27例，利妥昔单抗+氟达拉滨39例；③传统治疗组110例，未用利妥昔单抗及氟达拉滨，包括苯丁酸氮芥、C（H）OP（环磷酰胺±多柔比星+长春新碱+泼尼松）样方案等。
3．疗效评价及随访：在216例接受治疗的患者中进行疗效及预后评价。疗效评价参照文献[4]标准，定义部分缓解（PR）及以上为有效。随访截止日期为2017年1月1日，中位随访54（4~288）个月。其中CEP12阳性组中位随访69（4~288）个月，CEP12阴性组中位随访52.5（4~275）个月。3例患者治疗后失访，其中CEP12阳性组1例，CEP12阴性组2例，对失访患者仅统计疗效，未纳入生存分析。主要观察指标为完全缓解（CR）率、总有效率（ORR）、无进展生存（PFS）及总生存（OS）。PFS时间定义为有症状患者自起始治疗至疾病进展或末次随访的时间。OS时间定义为患者自起始治疗至临床死亡或末次随访的时间。一线治疗定义为首次疾病进展前的治疗。诊断至起始治疗时间（TTFT）定义为自诊断到开始治疗的时间。
4．统计学处理：采用SPSS 20.0软件进行统计分析。分类变量用例数（构成比）表示，应用χ2检验或Fisher精确概率法进行组间比较，两两比较采用bonferroni法进行校正；连续变量采用中位数（范围）表示，采用Mann-Whitney U检验进行组间比较；采用Kaplan-Meier曲线对患者PFS及OS进行分析，组间比较采用Log-rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1．临床特征：CEP12阳性及阴性患者一般临床特征见表1，CEP12阳性组LDH>247 U/L及肝肿大患者构成比高于CEP12阴性患者，其他临床特征组间比较差异均无统计学意义。
表1. FISH检测12号染色体三体（CEP12）阳性与阴性慢性淋巴细胞白血病患者临床特征比较.
| 临床特征 | CEP12阳性组（70例） | CEP12阴性组（260例） | 统计量 | P值 |
| 年龄[岁，M（范围）] | 58（36~76） | 58（26~86） | −0.161 | 0.872 |
| 男性[例（%）] | 51（72.8） | 172（66.2） | 1.131 | 0.288 |
| ECOG≥2分[阳性例数/总例数（%）] | 2/33（6.0） | 5/113（4.4） | 0.656 | |
| B症状[阳性例数/总例数（%）] | 17/61（27.9） | 49/214（22.9） | 0.643 | 0.423 |
| 中位WBC[×109/L，M（范围）] | 26.69（1.20~359.31） | 26.03（2.17~382.63） | −0.356 | 0.722 |
| HGB<120 g/L[阳性例数/检测例数（%）] | 15/67（22.4） | 48/251（19.1） | 0.355 | 0.551 |
| PLT<100×109/L[阳性例数/检测例数（%）] | 15/67（22.4） | 65/251（25.9） | 0.346 | 0.557 |
| LDH>247 U/L[阳性例数/检测例数（%）] | 26/60（43.3） | 40/216（18.5） | 15.892 | <0.001 |
| β2微球蛋白>2.53 mg/L[阳性例数/检测例数（%）] | 19/35（54.3） | 59/152（38.8） | 2.800 | 0.094 |
| 白蛋白<35 g/L[阳性例数/检测例数（%）] | 5/63（7.9） | 14/234（6.0） | 0.566 | |
| 浅表淋巴结肿大[阳性例数/检测例数（%）] | 44/55（80.0） | 127/183（69.4） | 2.470 | 0.116 |
| 肝肿大[阳性例数/检测例数（%）] | 8/59（13.6） | 9/224（4.0） | 0.011 | |
| 脾肿大[阳性例数/检测例数（%）] | 27/62（43.5） | 94/230（40.9） | 0.144 | 0.704 |
| IGHV基因突变[阳性例数/检测例数（%）] | 23/35（65.7） | 79/112（70.5） | 0.292 | 0.589 |
| Rai分期[例（%）] | 5.193 | 0.075 | ||
| 低危组 | 6（8.6） | 45（17.3） | ||
| 中危组 | 45（64.3） | 131（50.4） | ||
| 高危组 | 19（27.1） | 84（32.3） | ||
| Binet分期[例（%）] | 0.001 | 0.974 | ||
| A期 | 30（42.9） | 112（43.1） | ||
| B、C期 | 40（57.1） | 148（56.9） |
注：ECOG评分：美国东部肿瘤协作组体能状态评分；B症状：发热、盗汗、体重减轻；IGHV：免疫球蛋白重链可变区
2．CEP12阳性及阴性CLL患者免疫表型及合并其他遗传学特征比较：见表2、表3。CEP12阳性患者中，23.8%的患者FMC7阳性，高于CEP12阴性患者的12.7%；95.2%的患者CD23阳性，低于CEP12阴性患者的99.6%（P值均<0.05）。遗传学特征方面，CEP12阳性组可合并其他遗传学异常，且其中合并del（17p）、del（11q）等高危遗传学及染色体异常比例，与CEP12阴性组比较差异无统计学意义。
表2. FISH检测12号染色体三体（CEP12）阳性与阴性CLL患者免疫表型及积分比较[阳性例数/检测例数（%）].
| 组别 | 例数 | 免疫表型 |
免疫表型积分>3分 | ||||||
| SIgstrong | CD22/CD79bstrong | FMC7+ | CD38+ | CD23+ | CD5+ | CD20+ | |||
| CEP12阳性组 | 63 | 12/63（19.0） | 30/63（47.6） | 15/63（23.8） | 16/52（30.8） | 60/63（95.2） | 59/63（93.6） | 55/60（91.7） | 50/63（79.4） |
| CEP12阴性组 | 228 | 30/228（13.2） | 130/228（57.0） | 29/228（12.7） | 44/190（23.2） | 227/228（99.6） | 218/228（95.6） | 182/198（91.9） | 193/228（84.6） |
| χ2值 | 1.386 | 1.762 | 4.730 | 1.268 | 1.001 | ||||
| P值 | 0.239 | 0.184 | 0.030 | 0.260 | 0.033 | 0.512 | 1.000 | 0.317 | |
注：CLL：慢性淋巴细胞白血病
表3. FISH检测12号染色体三体（CEP12）阳性与阴性慢性淋巴细胞白血病患者合并其他遗传学特征比较.
| 组别 | 例数 | FISH其他核型异常[例（%）] |
FISH异常≥3个[例（%）] | 染色体核型（G显带）异常[阳性例数/检测例数（%）] | |||
| 14q+或del（13q） | 仅del（11q） | 仅del（17p） | 同时合并del（11q）及del（17p） | ||||
| CEP12阳性组 | 70 | 26（38.6） | 6（8.6） | 7（8.6） | 1（1.4） | 10（14.3） | 7/42（16.7） |
| CEP12阴性组 | 260 | 117（45.0） | 31（12.0） | 36（13.8） | 4（1.5） | 11（4.2） | 20/155（12.9） |
| χ2值 | 1.387 | ||||||
| P值 | 0.239 | 0.430 | 0.396 | 1.000 | 0.005 | 0.883 | |
3．疗效：接受治疗的216例患者中，总体CR率为24.1%（52/216），ORR为63.4%（137/216）。其中，氟达拉滨组、利妥昔单抗组、传统治疗组CR率分别为35.0%（14/40）、47.0%（31/66）、6.4%（7/110），ORR分别为77.5%（31/40）、84.8%（56/66）、45.4%（50/110）。组间比较差异均有统计学意义（CR率：χ2=42.727，P<0.001；ORR：χ2=31.788，P<0.001），进一步两两比较结果显示，传统治疗组CR率及ORR均明显低于氟达拉滨组及利妥昔单抗组，而氟达拉滨组与利妥昔单抗组之间差异均无统计学意义。按CEP12阳性与阴性进行分层分析，结果见表4，无论是CEP12阳性患者还是CEP12阴性患者，不同治疗组疗效差异均有统计学意义（P值均<0.01），进一步两两比较，CEP12阴性患者中，传统治疗组CR率及ORR均低于氟达拉滨组与利妥昔单抗组，氟达拉滨组与利妥昔单抗组之间差异无统计学意义；CEP12阳性患者中，传统治疗组及氟达拉滨组CR率及ORR明显低于利妥昔单抗组。
表4. FISH检测12号染色体三体（CEP12）阳性与阴性慢性淋巴细胞白血病患者不同治疗分组疗效比较.
| 组别 | 例数 | 完全缓解 |
有效 |
||
| 例（%） | P值 | 例（%） | P值 | ||
| CEP12阳性患者 | 50 | 0.005 | <0.001 | ||
| 氟达拉滨组 | 7 | 1（14.3） | 3（42.9） | ||
| 利妥昔单抗组 | 24 | 11（45.8） | 22（91.6） | ||
| 传统治疗组 | 19 | 1（5.3） | 7（36.8） | ||
| CEP12阴性患者 | 166 | <0.001 | <0.001 | ||
| 氟达拉滨组 | 33 | 13（39.4） | 28（84.8） | ||
| 利妥昔单抗组 | 42 | 20（47.6） | 34（80.9） | ||
| 传统治疗组 | 91 | 6（6.5） | 43（47.2） | ||
在不同治疗分组中比较CEP12阳性及阴性患者的疗效，氟达拉滨组中CEP12阳性患者ORR低于CEP12阴性患者（42.9%对84.8%，P=0.034）；而利妥昔单抗组中CEP12阳性患者ORR高于CEP12阴性患者（91.7%对81.0%），但差异无统计学意义（P=0.306）。
4．预后分析：进一步对213例接受治疗且完成随访的患者行预后分析，中位TTFT为20.1（95%CI 16.8~23.6）个月，中位OS时间为128（95% CI 97.1~158.8）个月，5年PFS及OS率分别为（55.5±3.8）%、（74.3±3.3）%；CEP12阴性患者中位TTFT为19.3（95%CI 15.9~23.3）个月，中位OS时间为128（95%CI 95~160.9）个月，5年PFS及OS率分别为（56.5±4.4）%、（73.4±3.9）%；CEP12阳性患者中位TTFT为22.6（95%CI 15.4~31.7）个月，中位OS时间为118.5（95%CI 74.5~162.4）个月，5年PFS及OS率分别为（52.9±7.6）%、（74.8±6.6）%。CEP12阳性与阴性组比较，PFS（χ2=0.410，P=0.478）及OS（χ2=0.052，P=0.180）差异均无统计学意义。
讨论
CLL是一种淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病，多发于老年人群。+12 CLL占CLL的15%~30%，在生物学及流式免疫表型等方面一定程度有别于非+12的CLL患者[1],[5]。Escudier等[5]于1993年总结了475例初治CLL患者临床特征，发现+12的CLL临床更具“侵袭性”，患者易出现脏器肿大，同时Binet分期也更晚。本研究我们发现CEP12阳性CLL患者LDH水平及肝肿大比例明显高于CEP12阴性患者，与上述研究一致。
CLL典型免疫表型为CD5、CD19、CD23阳性，低水平表达CD20和膜表面免疫球蛋白（sIg），而CD79b和FMC7为阴性或弱表达。典型CLL的评分>3分（4~5分），而≤3分的CLL为具有不典型的免疫表型[6]。Anthanasiadou等[1]在130例CLL患者中，以20%为临界值，发现+12 CLL患者FMC7阳性率高于正常细胞遗传学组、11q/17p组、del（13q）组CLL患者；Quijano等[7]发现与正常核型CLL相比，+12 CLL中CD19、CD20、CD22/CD79b、CD38、sIg平均荧光强度均更高。而我们的数据显示，CEP12阳性组FMC7阳性率更高，同时免疫表型积分>3分的比例也相对减低（79.4%对84.6%，P=0.317），基本与上述结论相符，也证实了+12 CLL免疫表型的不典型性。此外，2008年Tam等[8]通过定量分析510例CLL患者，发现+12 CLL CD20表达均明显强于其他CLL患者。
随着对CLL异质性的了解，对CLL患者按照是否合并高危因素及体能状态应个体化对待[6]–[11]。2017年Voorhies及Stephens[9]列出的高危因素包括：IGHV未突变状态、del（17p）、del（11q）以及染色体复杂核型。既往曾有学者考虑+12可能与疾病进展相关，对于CLL治疗选择具有意义[1],[5]。2016年CLL8临床试验[12]应用FCR（氟达拉滨+利妥昔单抗）治疗+12伴IGHV突变CLL患者，无复发患者长期随访的生存曲线呈现平台趋势，从而推翻了过去+12可能与预后不良相关概念。2016年国际CLL协作组提出的CLL-IPI评价系统[2]得出5个与OS密切相关的因素：del（17p）和（或）TP53突变，IGHV未突变，β2微球蛋白>3.5 mg/L，Binet分期为B、C期，年龄>65岁，并据此进行预后分层，分出低危、中危、高危、极高危CLL患者，5年OS率依次93.2%、79.4%、63.6%、23.3%，亦未发现CEP12对预后存在不良影响。结合我们的资料，CEP12阳性CLL患者PFS及OS时间与CEP12阴性患者差异均无统计学意义。疗效方面，CEP12阳性患者中，氟达拉滨组的CR率为14.3%（1/7），ORR为42.9%（3/7），尽管受例数限制，上述数据可能不完全准确，但与之前李菲等[13]报道的FC（氟达拉滨+环磷酰胺）方案疗效一致（CR率为19.4%，ORR为51.6%）。Tam等[8]单用利妥昔单抗治疗14例+12 CLL患者，93%（13/14）患者有效，而正常核型组患者利妥昔单抗治疗的有效率仅为73%（30/41），推测+12 CLL对利妥昔单抗高反应可能受到CD20强表达影响。而本组资料中，CEP12阳性患者未用利妥昔单抗时，ORR低于CEP12阴性患者，但利妥昔单抗组CEP12阳性患者ORR高于CEP12阴性患者，虽然差异无统计学意义。据此，我们推测对CEP12阳性利妥昔单抗也可能存在高反应，同时，亦在一定程度提示在CEP12阳性患者中应用利妥昔单抗或许获益更大。但这一推测尚需增加样本量进一步验证。此外，我们的资料中纳入极少数合并del（17p）的患者，但由于例数较少，并未对所得结论产生影响。由于del（17p）明确为利妥昔单抗无法克服的不良预后因素[2],[12]，以上在CEP12阳性患者中通过利妥昔单抗获益的推荐，并不完全适用于同时伴del（17p）及P53突变的CEP12阳性患者。
总之，CEP12阳性CLL患者起病肿瘤负荷更大，且更易出现肝肿大；免疫表型更具不典型性，同时可合并其他遗传学异常。治疗上，在CEP12阳性不合并高危因素的人群中，利妥昔单抗及氟达拉滨较传统治疗均能够提高疗效，且一线治疗含利妥昔单抗有可能获益更大。由于本研究为单中心回顾性资料，尚需进一步通过多中心、大样本、前瞻性研究加以验证。
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