慢性髓性白血病（CML）是起源于骨髓造血干细胞并伴有特征性遗传学标志Ph染色体和BCR-ABL融合基因的一种骨髓增殖性疾病。慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是主要发生在中老年人群的一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。二者发生在同一个患者或者直系亲属非常罕见，多为个案报道，目前并未发现这两种疾病有遗传倾向[1]–[6]。近期我们成功治疗了1例CML治疗后继发CLL/SLL的患者，且短期内其女儿新诊断为CML，现报道如下并进行文献复习。
病例资料
患者，女，56岁。2014年3月确诊为CML-慢性期，予以甲磺酸伊马替尼口服，自2014年12月起PCR检测BCR-ABL（P210）融合基因示持续阴性，后长期口服甲磺酸伊马替尼治疗。2016年1月发现颈部左侧肿物，当地医院查CT示：左侧扁桃体肿大，颈部左侧多发淋巴结肿大。2016年4月于我院查血常规：WBC 5.58×109/L，HGB 115 g/L，PLT 129×109/L。PET-CT示：颈部双侧及左侧锁骨上窝见多个结节状高代谢病灶，部分病灶相融合（SUVmax=8.0）；左侧扁桃体增大，代谢增高，考虑为白血病髓外侵犯（SUVmax=8.3）。行左侧淋巴结活检，病理检查示：符合B细胞非霍奇金淋巴瘤，考虑CLL/SLL。外周血免疫分型：检测到约7.33%的CD19阳性单克隆B淋巴细胞，SSC较小，Ki-67阳性率为0.61%，表达CD19、CD5、CD20dim、CD200bri、HLA-DR、CD25、CD23、cBcl-2，表达少量的CD79bdim，不表达cKappa、sKappa、sLambda、CD138、CD10、CD38、sIgM、CD102、CD11c、FMC-7、CD22。FISH示：P53基因（17p13.1）缺失阳性细胞占22%，ATM（11q22.3）、D13S319（13q14.3）及CEP12（12q11.1-q11）均未见异常杂交信号，未见BCR-ABL融合基因信号。染色体核型检查示正常核型。先后予利妥昔单抗联合化疗5个疗程，期间肿大淋巴结明显缩小。2016年11月起自行服用伊布替尼治疗。复查BCR-ABL（P210）融合基因示持续阴性，2017年4月外周血流式细胞术检测微小残留病（MRD）阴性。2017年11月24日复查PET-CT示完全缓解（CR）。
患者女儿，30岁，2017年5月体检发现血常规异常：WBC 110.9×109/L，HGB 72 g/L，PLT 1 100×109/L。骨髓细胞形态学检查显示CML-慢性期。FISH：BCR-ABL融合基因阳性细胞占96%，P53（17p13.1）、ATM（11q22.3）、D13S319（13q14.3）及CEP12（12q11.1-q11）均未见异常杂交信号。染色体核型：46，XX，t（9；22）（q34；q11）[6]。BCR-ABL（P210）表达水平为80.71%。先后予口服羟基脲、阿司匹林，2017年7月开始予口服甲磺酸伊马替尼治疗后血常规逐渐恢复正常。2017年11月复查BCR-ABL（P210）融合基因表达水平为2.48%。
讨论及文献复习
在文献报道中，多数CLL/SLL合并CML的病例为CLL/SLL治疗后数年发生了CML[7]。目前仅检索到4例是CLL/SLL发生在CML诊断后的病例报道，分别是CML诊断后20、36、60以及74个月发生CLL/SLL[1]–[4]。本例患者CLL/SLL发生在CML诊断后25个月，且是首例在短期内患者女儿亦诊断CML的报道。
两种血液肿瘤发生于同一例患者目前有数种假说：Li-Fraumeni综合征（LFS）；骨髓微环境衰竭或长期暴露于酪氨酸激酶抑制剂（TKI）引起的白血病发生；同一种克隆起源，即克隆演化。针对本例患者，我们逐一分析如下。
LFS是一类遗传性肿瘤倾向综合征，最早由Frederick Li和Joseph Fraumeni报道。他们观察到患病家族中不同代人中恶性肿瘤发生存在遗传性高危因素且肿瘤的患病年龄相当早。其中受累患者中有接近一半人在30岁之前诊断了肿瘤。LFS家系中最常见的肿瘤类型有骨肉瘤、软组织肉瘤、急性白血病、乳腺癌、脑癌、肾上腺皮质肿瘤，黑色素瘤、Wilms瘤、胃癌、结肠癌、胰腺癌、食道癌、肺癌、生殖腺肿瘤也有报道[8]。LFS最常见的遗传学异常为TP53突变，约70%的LFS患者存在TP53突变。一些LFS患者中也检出CHEK2的突变[9]。我们的报道中这例患者存在TP53突变，且患者女儿在30岁时诊断CML，需考虑LFS的可能。但患者本人首次诊断肿瘤时已53岁，女儿骨髓FISH检测TP53阴性，染色体核型正常，尚需通过二代测序等明确有无其他相关遗传性因素。
另外一个假说是这类患者可能存在骨髓微环境异常，进而引发白血病。就本例患者而言，BCR-ABL阳性细胞可以产生数种细胞因子，如IL-3。IL-3促进CD34+CD38−祖细胞向异常B细胞分化[10]。这个机制可能有助于解释CML患者继发CLL/SLL，但目前仍缺乏更多的证据支持。
MD Anderson癌症中心报道了1 445例使用TKI治疗的CML或其他血液系统恶性肿瘤患者，中位随访时间为107（13~362）个月，其中66例患者继发了80种肿瘤，包括皮肤、前列腺、黑色素瘤、消化系统、肾脏、甲状腺、乳腺、CLL（3%）、肝胆系统及其他肿瘤。但该比例低于预期，目前仍未有相关证据证明TKI的暴露可以增加继发第二肿瘤的风险[11]。
目前还没有证据显示这类患者中，当诊断CLL/SLL时骨髓中仍残留CML的髓系造血干细胞。我们报道的这例患者同样如此。其在CML诊断后25个月时诊断CLL/SLL，当时获得CML主要分子生物学反应（MMR）已16个月。所以难以证明这两种疾病来源于同一造血干细胞。Salim等[2]报道了1例CML患者数年后诊断为CLL，遗传学检测显示CLL克隆来源于Ph染色体阴性的克隆。Mansat-De Mas等[12]利用FISH和分子生物学技术证明CD19阳性细胞不存在BCR-ABL重排，而CD19阴性细胞表达BCR-ABL融合基因，证实B淋巴细胞的单克隆转化发生在Ph阴性细胞群。
CLL/SLL和CML发生于同一患者中相当罕见，目前多数假说认为这可能是两个独立的事件，但不能完全除外LFS或者TKI影响。本报道的患者及患者女儿需要长期的监测随访，行二代测序明确遗传学背景，警惕继发肿瘤的发生。
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