多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种恶性浆细胞疾病，发病率在血液系统肿瘤中排第二位[1]。由于MM患者浆细胞功能障碍、免疫功能缺陷、诱导缓解中接受多次化疗及激素使用等因素，导致发生真菌感染的风险显著增加[2]。侵袭性真菌病（invasis fungal disease，IFD）在临床上缺乏特异性症状和体征，确诊困难且往往伴有较高的病死率[3]–[5]。目前，IFD分层诊断包括确诊、临床诊断、拟诊和未确定型[4]。其中未确定型又分为A、B、C三组，而C组又细分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组；CⅡ组定义为有真菌感染的高危因素，只存在非典型影像学表现但无真菌学证据。对CⅠ组患者进行诊断驱动治疗与经验性治疗对比，患者并无明显获益[6]–[7]。而对CⅡ组患者依靠肺部CT进行影像学诊断驱动治疗，既为无创性检查又简便易行，故越来越受到人们的关注和重视。目前尚未见诱导治疗期间未确定型IFD CⅡ组MM诊断驱动治疗临床价值探讨的相关研究，本文我们通过回顾性分析相关患者的资料，以探讨进行诊断驱动治疗的临床价值。
病例与方法
1．病例：2012年1月至2015年12月在中山大学附属第一医院血液内科住院治疗的147例未确定型IFD CⅡ组新诊断MM患者，其中20例在化疗同时接受单纯抗细菌治疗，79例在化疗同时接受抗真菌+抗细菌治疗，48例在化疗时未予抗感染治疗，待患者出现明确感染症状或体征时再予抗感染治疗。
2．诊断及疗效评价标准：入组标准：符合中国MM诊治指南（2011年修订版）的诊断标准[8]，处于诱导化疗期，同时符合未确定型IFD CⅡ组诊断标准。IFD诊断及疗效评价标准依据欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组（EORTC/MSG）的标准[4],[9]。
3．治疗方案：MM患者的化疗方案包括PAD（硼替佐米、脂质体多柔比星、地塞米松）、CTD（环磷酰胺、沙利度胺、地塞米松）、DVD（脂质体多柔比星、长春新碱、地塞米松）、RAD[来那度胺（剂量需根据患者的肌酐清除率计算）、脂质体多柔比星、地塞米松]方案。
未干预组患者在化疗时不予以抗感染治疗，待出现明确感染症状或体征时，再加用抗细菌（哌拉西林/他唑巴坦4.5 g，每8 h 1次）和（或）抗真菌（米卡芬净200 mg/d）治疗；抗细菌组患者在化疗同时给予哌拉西林治疗；抗真菌+抗细菌组患者在化疗同时给予哌拉西林+米卡芬净治疗。
4．随访：采用调阅病历方式进行随访，随访截止日期为诱导治疗结束后6个月。
5．统计学处理：采用SPSS13.0软件进行统计学分析，对符合正态分布的数据采用均值±标准差表示，对非正态分布的数据采用四分位数表示，组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法，P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1．一般临床特征：147例患者中，男84例，女63例。在化疗同时接受抗感染干预者99例（20例接受单纯抗细菌治疗，79例接受抗细菌+抗真菌治疗），未干预者48例。三组患者在性别、年龄、MM分型、Durie-Salmon（DS）分期、血常规、ALT升高、肾功能损害方面的差异均无统计学意义（P值均>0.05）（表1）。
表1. 诱导化疗期间不同抗感染治疗组患者一般临床特征比较.
| 临床特征 | 单纯抗细菌组（20例） | 抗真菌+抗细菌组（79例） | 不干预组（48例） | 统计量（χ2/F值） | P值 |
| 性别[例（%）] | 12.000 | 0.213 | |||
| 男 | 12（60.0） | 42（53.2） | 30（62.5） | ||
| 女 | 8（40.0） | 37（46.8） | 18（37.5） | ||
| 年龄（岁，x±s） | 57.4±5.7 | 58.5±6.4 | 59.6±7.6 | 0.623 | 0.538 |
| 骨髓瘤类型[例（%）] | 6.000 | 0.199 | |||
| IgG型 | 9（45.0） | 35（44.3） | 18（37.5） | ||
| IgA型 | 6（30.0） | 23（29.1） | 16（33.3） | ||
| IgD型 | 0（0.0） | 4（5.1） | 2（4.2） | ||
| 轻链型 | 5（25.0） | 17（21.5） | 13（27.1） | ||
| Durie-Salmon分期[例（%）] | 3.000 | 0.223 | |||
| Ⅰ～Ⅱ期 | 0（0.0） | 1（1.3） | 1（2.1） | ||
| Ⅲ期 | 20（100.0） | 78（98.7） | 47（97.9） | ||
| 血常规（x±s） | |||||
| WBC（×109/L） | 5.1±1.8 | 4.6±1.7 | 4.9±1.7 | 0.218 | 0.804 |
| ANC（×109/L） | 3.0±1.4 | 2.8±1.3 | 3.0±1.3 | 0.085 | 0.919 |
| HGB（g/L） | 90.0±20.6 | 92.0±22.3 | 88.5±16.4 | 1.130 | 0.326 |
| PLT（×109/L） | 213.2±79.0 | 203.5±90.6 | 186.0±43.5 | 1.350 | 0.300 |
| ALT升高[例（%）] | 3.000 | 0.223 | |||
| 是 | 2（10.0） | 5（6.4） | 2（4.2） | ||
| 否 | 18（90.0） | 74（93.7） | 46（95.8） | ||
| 肾功能不全[例（%）] | 6.000 | 0.198 | |||
| 是 | 5（25.0） | 23（29.1） | 14（29.2） | ||
| 否 | 15（75.0） | 56（70.9） | 34（70.8） |
2．诊断驱动治疗对化疗的影响：因感染加重需延迟或中止化疗的患者比例在单纯抗细菌组、抗真菌+抗细菌组、不干预组分别为40.0%（8/20）、17.7%（14/79）、43.8%（21/48）。感染加重的表现包括发热、咳嗽咳痰加重、肺部CT病灶扩大、出现典型的IFD病灶等。结果显示，抗真菌+抗细菌组感染加重的患者比例较其他两组均明显降低，差异有统计学意义（χ2值分别为4.583和10.132，P值分别为0.034和<0.001）；而单纯抗细菌组和不干预组的患者比例差异无统计学意义（χ2=0.081，P=0.770）。
3．诊断驱动治疗对IFD发生率及感染相关病死率的影响：化疗1个月后，在单纯抗细菌组、抗真菌+抗细菌组和不干预组患者中IFD发生率分别为5.0%（1/20）、1.3%（1/79）、8.3%（4/48），抗真菌+抗细菌组的IFD发生率较其他两组均明显降低，差异有统计学意义（χ2值分别为3.430和9.324；P值分别为0.032和<0.001），而单纯抗细菌组和不干预组差异无统计学意义（χ2=0.023，P=0.840）。
单纯抗细菌组、抗真菌+抗细菌组和不干预组患者诱导化疗感染相关病死率分别为5.0%（1/20）、0（0/79）、6.2%（3/48），与其他两组比较，抗真菌+抗细菌治疗组明显降低（χ2值分别为4.990和9.057；P值分别为0.026和0.001）。
4．诊断驱动治疗对平均住院日的影响：单纯抗细菌组、抗真菌+抗细菌组和不干预组患者平均住院日分别为（13.3±3.1）、（10.0±3.5）、（14.5±2.3）d。抗真菌+抗细菌组比单纯抗细菌组、不干预组的平均住院时间分别缩短3.3 d（F=6.029，P=0.020）和4.5 d（F=33.653，P=0.007），差异均有统计学意义；而单纯抗细菌组与不干预组差异无统计学意义（F=1.030，P=0.380）。
5．诊断驱动治疗对疗效的影响：对入组患者6个月后进行疗效分析发现，单纯抗细菌组、抗真菌+抗细菌组、不干预组患者疗效≥部分缓解的比例分别为60.0%（12/20）、82.3%（65/79）和56.3%（27/48）。抗真菌+抗细菌组患者疗效明显优于单纯抗细菌组（χ2=4.583，P=0.034）和不干预组（χ2=10.132，P=0.001）。
6．治疗安全性分析：单纯抗细菌组、抗真菌+抗细菌组及不干预组患者在发生感染后的治疗过程中均未发生明显不良反应，显示在诊断驱动抗真菌治疗中患者对米卡芬净和卡泊芬净具有良好的耐受性。
讨论
MM患者由于本身的疾病特征，导致发生IFD的风险明显增加，而IFD病死率高[2]。如何尽早识别IFD并及时给予恰当的抗真菌治疗，显得尤为重要。有研究者对未确定型IFD CⅡ组急性白血病患者进行风险分层治疗，探讨不同风险分层患者在抗真菌治疗中所需时间长短[8]。Dignan等[10]的研究结果显示，对allo-HSCT患者进行基于肺部CT非典型改变为基础的抗真菌治疗是安全有效的，对比经验性的抗真菌治疗，能减少抗真菌药物的使用而病死率并未增加。我们的研究结果也表明，对未确定型IFD CⅡ组的MM患者诱导化疗时，同时进行诊断驱动治疗，能够使患者在多个方面获益。
我们的研究结果显示，未确定型IFD CⅡ组的MM患者在进行诱导化疗时，抗真菌+抗细菌组患者因感染加重导致化疗延迟或中止的比例（17.7%）远低于单纯抗细菌组（40.0%）或不干预组（43.8%），差异有统计学意义。即未确定型IFD CⅡ组MM患者在诱导化疗时早期进行影像学的诊断驱动治疗，能确保化疗的顺利进行，减少因感染导致化疗延迟或中止事件的发生。MM患者化疗能否顺利进行，与化疗的疗效有直接关系，若化疗反复中断，则不能达到较好疗效，原发疾病没有控制的患者又容易合并感染，如此会造成恶性循环，甚至影响后续的移植等治疗。若化疗能够顺利进行，患者能在较短时间内达较好疗效，原发疾病得到很好控制，感染的发生率也随之降低，从而形成良性循环。未确定型IFD CⅡ患者的诊断驱动治疗能保障化疗的顺利进行，对患者具有重要意义。而本研究结果也表明，抗真菌+抗细菌组患者的疗效明显好于另外两组。另外，抗真菌+抗细菌组治疗后1个月IFD的发生率、诱导化疗期间的病死率均较其他两组低，差异均有统计学意义。
MM在诊断时20%~40%患者合并肾脏损害，故选择抗真菌药物治疗时，应尽量避免选择对肾功能有损害或加重肾脏负担的药物，减少对肾脏的进一步损害[11]。本研究结果显示，在单纯抗细菌、抗真菌+抗细菌及不干预组均未发现严重药物不良反应，这也可能与我们抗真菌药物多选择卡泊芬净或米卡芬净有关[12]。
综上，未确定型IFD CⅡ组的MM患者在诱导化疗的同时进行影像学诊断驱动下的抗真菌治疗具有重要的临床价值，能缩短患者的平均住院日，确保化疗的顺利进行，从而提高化疗疗效，降低发展为临床诊断或确诊为IFD的比例、降低诱导化疗期间的病死率，下一步可进行多中心、前瞻性的临床研究，以进一步证实未确定型IFD CⅡ组的MM患者进行诊断驱动抗真菌治疗的临床价值。
Funding Statement
基金项目：广东省自然科学基金（2016A030313197）；中山大学5010计划（2017005）
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