弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）在我国约占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的35%~50%[1]。DLBCL的发生、发展常伴有机体免疫功能的抑制和损害[2]。Treg细胞具有抗炎性反应和维持自身免疫耐受的功能；分泌较高水平细胞因子IL-17的Th17细胞具有强大的促炎效应[3]。两者从发育分化过程来看是相互排斥的[4]，在调节自身免疫或细菌感染所致炎症的免疫应答过程中发挥着互相拮抗的功能[5]。已有研究证实Treg/Th17细胞比例失衡在某些血液肿瘤的发生和进展中具有重要作用[6]–[9]，但该平衡状态与DLBCL患者预后是否存在相关性尚未见文献报道。本研究旨在探讨Treg/Th17细胞比例失衡在患者预后评价中的意义。
病例与方法
1．病例：纳入2012年1月至2016年12月在我院确诊并住院治疗的初治DLBCL患者共85例，诊断标准参照文献[10]。排除出现活动性感染、炎症性疾病、自身免疫性疾病和其他恶性肿瘤等患者。以20名健康成年体检者为正常对照。
2．治疗方案及疗效评价：49例患者接受CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）方案化疗，36例患者接受R-CHOP（利妥昔单抗+CHOP）方案化疗，均为标准剂量，疗程数6~8个。在治疗6个疗程后进行疗效评估，按WHO标准分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病情稳定（SD）和疾病进展（PD）。
3．随访：通过门诊复查和电话随访的方式进行随访。末次随访时间为2017年9月30日。总生存（OS）期定义为从诊断明确至任何原因所致死亡或随访终点的间隔时间。无进展生存（PFS）期定义为从治疗结束开始至患者第一次发生PD或死亡的间隔时间。
4．流式细胞术检测Treg和Th17细胞水平：分别收集患者治疗前和化疗6~8个疗程后肝素抗凝静脉血4 ml，分离单个核细胞，加入相应单抗（美国BD公司产品），按说明书进行操作，PBS重悬细胞后上流式细胞仪（美国BD公司产品）检测，采用CellQuest Pro软件分析结果。以CD4+CD25+ Foxp3+细胞占CD4+T细胞的百分比表示Treg细胞水平，以CD4+IL-17A+细胞占CD4+T细胞的百分比表示Th17细胞水平。
5．免疫组织化学染色：病理标本进行常规石蜡包埋、切片，采用EnVision二步法进行免疫组化染色。MYC、Bcl-2、CD5、CD10、Bcl-6和Ki-67单抗均购自福州迈新生物技术开发有限公司，MUM-1购自丹麦Dako公司。MYC阳性细胞比例≥50%判断为阳性表达，其余则阳性细胞比例≥30%判断为阳性。
6．统计学处理：采用SPSS17.0软件进行统计学分析，实验数据以均数±标准差表示，计量资料两组间比较采用Student t检验，多组间比较采用单因素方差分析（one-way ANOVA）。相关性分析选用二元变量的线性相关分析，采用双侧Spearman检验。生存分析采用Kaplan-Meier法和log-rank检验，并绘制生存曲线。P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1．一般临床特征及疗效：85例患者中，男52例，女33例，中位年龄61（18~83）岁。Ann Arbor分期Ⅲ~Ⅳ期者40例（47.1%）。按IPI评分，低中危组（0~2分）54例（63.5%），中高危组（3~5分）31例（36.5%）。参照Hans分类标准71例患者可进行免疫亚型分类，生发中心B细胞（GCB）亚型25例，非生发中心B细胞（non-GCB）亚型46例。CD5、Bcl-2、MYC阳性率分别为12.9%（11/85）、77.6%（66/85）和37.6%（32/85），Bcl-2和MYC共表达者29例（34.1%），增殖指数Ki-67≥75%者53例（62.4%）。
化疗6~8个疗程后评估疗效，总反应（CR+PR）率为64.7%（55/85），其中CR率43.5%（37/85），PR率21.2%（18/85）；5例为SD（5.9%），3例为PD（3.5%）。死亡22例（25.9%），其中14例为原发难治，8例为复发难治。接受R-CHOP、CHOP方案治疗患者的3年OS率差异无统计学意义（72.4%对68.6%，P=0.285）；但后者的病死率高于前者（30.6%对19.4%，P=0.037）。
2．外周血Treg和Th17细胞水平检测：①与正常对照组比较，初治组患者的Treg细胞水平、Treg/Th17细胞比值升高，差异均有统计学意义（P值均<0.05）；②IPI评分低中危组和中高危组比较，CD5表达阳性组与阴性组比较，组间患者的Treg、Th17细胞水平和Treg/Th17细胞比值差异均有统计学意义（P值均<0.05）；③Ann Arbor分期Ⅰ~Ⅱ期、Ⅲ~Ⅳ期组比较，MYC/Bcl-2双表达组与单表达组比较，组间患者的Th17细胞水平、Treg/Th17细胞比值差异均有统计学意义（P值均<0.05）；④Ki-67高表达组与低表达组比较，患者的Treg细胞水平、Treg/Th17细胞比值差异均有统计学意义（P值均<0.05）（表1）。
表1. 初治弥漫大B细胞淋巴瘤患者外周血中Treg、Th17细胞水平和Treg/Th17细胞比值分析（x±s）.
| 组别 | 例数 | Treg细胞 |
Th17细胞 |
Treg/Th17细胞 |
||||||
| 比例(%) | t/F值 | P值 | 比例(%) | t/F值 | P值 | 比值 | t/F值 | P值 | ||
| 正常对照组 | 20 | 6.73±2.05 | 3.165 | 0.032a | 2.56±0.82 | 1.018 | 0.362a | 2.47±1.05 | 3.454 | 0.017a |
| 初治组 | 85 | 9.81±3.27 | 1.95±0.38 | 6.36±2.29 | ||||||
| IPI评分 | 4.130 | 0.008 | 2.352 | 0.044 | 4.358 | 0.005 | ||||
| 低中危组 | 54 | 7.06±2.33 | 2.11±0.46 | 4.73±1.68 | ||||||
| 中高危组 | 31 | 11.24±3.96 | 1.43±0.21 | 8.24±3.17 | ||||||
| Ann Arbor分期 | 0.421 | 0.747 | 3.196 | 0.030 | 4.349 | 0.006 | ||||
| Ⅰ~Ⅱ期 | 45 | 9.14±2.85 | 1.99±0.27 | 5.28±1.70 | ||||||
| Ⅲ~Ⅳ期 | 40 | 10.67±3.18 | 1.05±0.12 | 9.10±3.66 | ||||||
| Hans分型 | 71 | 0.648 | 0.550 | 0.573 | 0.621 | 0.947 | 0.493 | |||
| GCB型 | 25 | 9.11±1.78 | 2.08±0.33 | 9.52±3.62 | ||||||
| non-GCB型 | 46 | 9.96±3.04 | 1.87±0.54 | 10.02±4.11 | ||||||
| Bcl-2/MYC表达 | 5.032 | 0.327 | 8.256 | 0.045 | 12.632 | 0.047 | ||||
| Bcl-2+ | 66 | 8.52±2.17 | 2.01±0.30 | 6.85±2.16 | ||||||
| MYC+ | 32 | 9.33±2.90 | 1.67±0.25 | 7.23±2.50 | ||||||
| MYC+/Bcl-2+ | 29 | 10.26±3.57 | 1.28±0.20 | 9.64±3.08 | ||||||
| CD5表达 | 3.187 | 0.029 | 2.175 | 0.048 | 5.584 | <0.001 | ||||
| 阴性 | 74 | 7.47±2.02 | 2.24±0.61 | 6.45±2.36 | ||||||
| 阳性 | 11 | 9.52±2.36 | 1.18±0.19 | 12.40±5.02 | ||||||
| Ki-67指数 | 3.120 | 0.033 | 0.715 | 0.517 | 3.206 | 0.025 | ||||
| <75% | 32 | 7.38±2.50 | 2.21±0.65 | 7.14±2.05 | ||||||
| ≥75% | 53 | 10.02±3.12 | 1.94±0.53 | 10.36±3.78 | ||||||
注：a表示初治组与正常对照组比较，余表示不同亚组间比较。GCB：生发中心B细胞亚型
3．患者治疗前后Treg、Th17细胞水平及Treg/Th17细胞比值变化：①有效组与初治组比较，Treg细胞水平、Treg/Th17细胞比值差异均有统计学意义（P值均<0.05）；②有效组与无效组比较，三者差异均有统计学意义（P值均<0.05）；③R-CHOP方案治疗组较CHOP方案治疗组患者的Th17细胞水平升高，Treg/Th17细胞比值下降，差异均有统计学意义（P值均<0.05）（表2）。
表2. 弥漫大B细胞淋巴瘤患者治疗前后外周血中Treg、Th17细胞水平和Treg/Th17细胞比值变化（x±s）.
| 组别 | 例数 | Treg细胞 |
Th17细胞 |
Treg/Th17细胞 |
||||||
| 比例(%) | t值 | P值 | 比例(%) | t值 | P值 | 比值 | t值 | P值 | ||
| 初治组 | 85 | 9.81±3.27 | 2.341 | 0.045 a | 1.95±0.38 | 0.306 | 0.823a | 6.36±2.29 | 4.144 | 0.008a |
| 治疗后按疗效分组 | 4.752 | 0.004 | 2.57 | 0.041 | 6.025 | <0.001 | ||||
| 有效组 | 55 | 5.35±1.49 | 2.31±0.65 | 3.19±1.02 | ||||||
| 无效组 | 30 | 10.44±3.72 | 1.75±0.32 | 9.74±4.38 | ||||||
| 治疗后按方案分组 | 0.995 | 0.573 | 2.802 | 0.037 | 2.339 | 0.045 | ||||
| CHOP方案 | 49 | 6.24±2.13 | 1.84±0.41 | 5.45±2.03 | ||||||
| R-CHOP方案 | 36 | 4.51±1.27 | 2.48±0.77 | 3.01±1.80 | ||||||
注：a表示初治组与正常对照组比较，余表示不同亚组间比较。CHOP方案：环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松；R：利妥昔单抗
4．Treg、Th17细胞水平及Treg/Th17细胞比值与临床重要预后因素的相关性分析：①IPI评分与Treg细胞水平、Treg/Th17细胞比值均呈显著正相关（P值分别为0.028、0.002），与Th17细胞水平呈显著负相关（P=0.007）；②Ann Arbor分期仅与Treg/Th17细胞比值呈显著正相关（P=0.035）；③MYC+/Bcl-2+、CD5+及Ki-67增殖指数均与Treg/Th17细胞比值呈显著正相关（P值均<0.05），CD5+、Ki-67增殖指数均与Treg细胞水平呈显著正相关（P值均<0.05）（表3）。
表3. 弥漫大B细胞淋巴瘤患者Treg/Th17细胞比值变化与临床重要预后因素的相关性分析.
| 临床特征 | Treg细胞水平 | Th17细胞水平 | Treg/Th17细胞水平 | |||
| r值 | P值 | r值 | P值 | r值 | P值 | |
| IPI评分 | 0.673 | 0.028 | −0.735 | 0.007 | 0.845 | 0.002 |
| Ann Arbor分期 | 0.312 | 0.142 | −0.216 | 0.338 | 0.642 | 0.035 |
| MYC+/Bcl-2+ | 0.528 | 0.054 | −0.508 | 0.062 | 0.882 | <0.001 |
| CD5+ | 0.622 | 0.032 | −0.425 | 0.106 | 0.619 | 0.042 |
| Ki-67 | 0.706 | 0.015 | −0.177 | 0.439 | 0.714 | 0.009 |
5．Treg/Th17细胞比值不同失衡状态下患者生存分析：以正常对照组Treg/Th17细胞比值为参照，根据其比值>正常对照组的4个标准差值和≤4个标准差值，将患者分为明显升高组（45例）和轻度升高组（40例）。结果显示，中位随访39（6~64）个月，Treg/Th17细胞比值明显升高组患者PFS和OS率均低于轻度升高组，差异有统计学意义（P值分别为0.025、0.016）。
讨论
对淋巴瘤细胞生长和存活微环境的探索是近年的研究热点[11]。既往研究发现Treg、Th17细胞在DLBCL患者活检组织和外周血中比例异常，机体免疫平衡与其发生、发展以及预后密切相关[12]–[15]。
在本研究中，我们发现初治组患者外周血Treg细胞水平较正常对照组明显升高，提示患者免疫功能受到抑制，与国内外研究结果一致[12]–[13]，但不同Ann Arbor分期患者的Treg细胞水平差异无统计学意义，可能与初治时机体普遍处于免疫抑制状态有关，治疗后有效组Treg细胞水平明显下降，进一步提示患者免疫功能受抑制与肿瘤发生有关，Treg细胞在其发病机制中可能起促进作用。同时，我们还发现IPI评分中高危组患者的Treg细胞水平显著高于低中危组，且IPI评分与Treg细胞水平呈正相关，提示Treg细胞水平与DLBCL患者的预后有关。
Th17细胞分泌IL-17和其他细胞因子如IL-21、IL-22等，IL-17A是其标志性细胞因子，其分化需要特殊转录因子如维甲酸相关孤核受体（ROR）γt。Th17细胞已经在多种肿瘤中被发现，但研究结论各不相同，可能在不同肿瘤中发挥不同的效应[15]：在乳腺癌和肺癌的研究中发现Th17细胞可能通过促进肿瘤血管生成从而促进肿瘤发生发展，对肿瘤预后有不良影响；在黑色素瘤和胶质瘤的研究中发现Th17细胞在肿瘤微环境中发挥抗肿瘤免疫作用。Th17细胞在B细胞淋巴瘤中具体发挥何种作用的相关研究甚少。Yang等[8]发现Th17细胞在B-NHL组织中表达明显下降，在淋巴瘤微环境中没有检测到分泌IL-17的细胞，此研究结果受DLBCL病例数（仅3例）限制。Zhong等[16]对20例初治DLBCL患者的肿瘤组织以及外周血中Th17细胞水平进行研究，结果显示肿瘤组织以及外周血中Th17细胞水平均明显下降，且肿瘤组织Th17细胞水平更低，其机制与肿瘤细胞高表达干扰素调节因子8（IRF8）有关。我们在本研究中发现初治组患者外周血中Th17细胞水平与正常对照组比较差异无统计学意义，但不同IPI评分和不同Ann Arbor分期患者间Th17细胞水平有显著性差异；且随着IPI评分升高，Th17细胞水平呈下降趋势，两者呈负相关；随着DLBCL危险程度增加，患者Th17细胞水平越低，预后越差。本研究结果也预示着Th17细胞在DLBCL中可能发挥抗肿瘤作用。
国内外有研究者发现利妥昔单抗可显著升高DLBCL患者Th17细胞水平，且与化疗效果相关[8],[17]。我们的研究结果与国内外一致，接受R-CHOP方案治疗患者的Th17细胞水平较接受CHOP方案治疗组明显升高，差异有统计学意义（P=0.037）。Deligne等[18]认为抗CD20治疗可通过IFN-γ/IL-12轴诱导记忆性Th1细胞数量增加而阻止Treg细胞扩增。而我们的研究结果显示免疫治疗后Treg细胞水平尽管有所下降，但两种方案治疗组差异未见统计学意义，推测可能与接受R-CHOP方案治疗组年轻高危患者占很大比例有关，还需扩大样本量进一步研究。
Treg/Th17细胞比例失衡可能参与多种血液系统疾病的发病，如：慢性淋巴细胞白血病[6],[19]、多发性骨髓瘤[7]和B-NHL[20]，是促进肿瘤发生的机制之一。在本研究中，我们的研究结果显示，初治DLBCL患者外周血Treg/Th17细胞比值显著高于正常对照组，随着IPI评分升高Treg/Th17细胞比例失衡越严重，Treg/Th17细胞比值与IPI评分呈正相关；经CHOP或R-CHOP方案化疗后，治疗有效组Treg/Th17细胞比例恢复平衡状态，无效组Treg/Th17细胞比例失衡更严重，且利妥昔单抗治疗可以显著改善机体Treg/Th17细胞比例失衡状态。
目前广泛应用于临床的预后模型仍为IPI评分系统，但以基因表达谱或免疫组化结果明确细胞起源的免疫亚型分类及Bcl-2、MYC、CD5等分子标志逐渐体现出重要的预后价值[21]–[25]。尽管多数研究认为GCB型较non-GCB型预后相对较好，但也有部分non-GCB型预后好而GCB型预后很差，所以结论并不确定，更多的研究者建议联合MYC/Bcl-2蛋白表达情况评估预后比细胞起源分类更有效[21]–[22]。本研究中不同的细胞起源患者外周血中Treg和Th17细胞水平差异未见统计学意义，MYC/Bcl-2双表达和CD5、Ki-67表达高低与Treg/Th17细胞比值变化均呈正相关，证实Treg/Th17细胞比例失衡与DLBCL患者的预后密切相关。此外，我们根据Treg/Th17细胞比值>正常对照组4个标准差值和≤4个标准差值，将患者分为明显升高组和轻度升高组，发现明显升高组患者的PFS、OS率均显著低于轻度升高组。以上结果均提示Treg/Th17细胞比例失衡可能参与DLBCL发病，在其预后中发挥重要作用，且可以作为免疫治疗效果评价的直接指标。
综上，DLBCL患者存在外周血Treg/Th17细胞比值异常，这种失衡状态与患者预后密切相关，将为DLBCL的疗效监测和预后评价提供新靶点，但具体作用机制还有待更深入地探讨。
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