异基因造血干细胞移植后免疫介导神经病变一例并文献复习

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）仍是目前治疗血液肿瘤的有效手段，移植后神经系统并发症的发生率为14%~42%[1]。移植后1个月内发生的神经系统并发症往往与药物、感染、出血等因素有关，而在移植晚期则常常与慢性移植物抗宿主病（GVHD）和免疫功能紊乱有关[2]。我中心近期成功治疗一例allo-HSCT后免疫介导神经病变（IMN）患者，报告如下并复习相关文献。

病例资料

患者，男，44岁，2016年6月因“左侧腹股沟伴双侧季肋部酸痛2个月”至我院就诊，入院后通过骨髓检查确诊为急性髓系白血病（MLL阳性）。以去甲氧柔红霉素（IDA）+阿糖胞苷（Ara-C）方案诱导化疗获得完全缓解（CR），继以大剂量Ara-C方案巩固化疗4个疗程，期间复查骨髓均为CR。2017年2月17日接受同胞全相合造血干细胞移植，预处理：白消安221 mg/d，−8~−6 d；氟达拉滨50 mg/d，−6~−4 d；环磷酰胺4.14 g/d，−5、−4 d，依托泊苷300 m/d，−10、−9 d。移植后以环孢素A、霉酚酸酯（MMF）及甲氨蝶呤（MTX）预防GVHD。+11 d中性粒细胞植活，+13 d血小板植活，短串联重复序列PCR分析提示供者嵌合率100%。+30 d血常规示WBC 6.18×10⁹/L、HGB 87 g/L、PLT 124×10⁹/L。+52 d出现发热、皮疹、腹泻（绿色水样便），血常规示WBC 4.88×10⁹/L、HGB 114 g/L、PLT 35×10⁹/L，血及尿巨细胞病毒（CMV-DNA）阳性，考虑CMV感染及急性GVHD，予甲泼尼龙联合环孢素A、MMF抗GVHD及更昔洛韦抗病毒治疗，体温下降，皮疹、腹泻明显好转，但血小板计数一直波动于（20~30）×10⁹/L，考虑血小板减少与病毒感染及药物相关。+67 d患者出现气促伴双下肢麻木无力（右下肢明显），于+72 d再次入院。查体：贫血貌，唇周可见多发疱疹，心肺腹未见明显异常。神经系统查体：双下肢肌力减弱，左下肢肌力Ⅳ-级，右下肢肌力Ⅲ-级，右足明显下垂，腱反射下降，右下肢触、痛觉明显减退，病理征未引出。血常规：WBC 8.20×10⁹/L，HGB 57 g/L，网织红细胞0.093×10¹²/L，PLT 21×10⁹/L；肝肾功能：总胆红素9.0 µmol/L（参考值2.0~19.0 µmol/L），直接胆红素2.9 µmol/L（参考值0~7.0 µmol/L），余基本正常；叶酸及维生素B₁₂检查结果正常，抗人球蛋白试验（直接）阳性，血CMV-DNA 2 764拷贝/ml（参考值<2 000拷贝/ml）；胸部CT未见明显异常；头颅及全脊柱MRI未见异常；肌电图及诱发电位检测示双下肢周围感觉及运动神经损害（运动轴索损害为主）；脑脊液检查结果未见异常。诊断：IMN伴自身免疫性溶血性贫血（AIHA）。+73 d开始予甲泼尼龙80 mg/d，+74 d予静脉丙种球蛋白20 g/d×5 d治疗，同时予更昔洛韦抗病毒治疗，患者血红蛋白无明显升高，双下肢乏力症状无明显减轻。+81 d开始予血浆置换治疗，第1次血浆置换后双下肢乏力及麻木症状明显好转，第3次血浆置换后患者血红蛋白开始上升，第5次血浆置换后左下肢肌力为Ⅳ级，右下肢肌力为Ⅲ级，右足下垂明显好转，右下肢触、痛觉有所恢复，血常规示WBC 4.51×10⁹/L、HGB 87 g/L、PLT 42×10⁹/L、网织红细胞0.044×10¹²/L，病情稳定出院。

讨论及文献复习

IMN是移植后神经肌组织并发症中一组异质性较大的疾病，发生率为0.6%~4.0%[3]–[4]，包括多发性神经病变、吉兰-巴雷综合征（GBS）、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）、多发性单神经病变等。IMN定义为造血干细胞移植术后新发的以急性或亚急性起病的肌无力和感觉障碍（包括感觉的缺失或异常）[5]。非对称性、近端肌电图异常往往支持IMN的诊断，脑脊液检查发现细胞及蛋白分离也被认为是诊断IMN重要依据。因此，IMN诊断主要依据患者的临床表现及神经电生理的标准，如果神经电生理的结果与临床诊断一致，一般不需要神经组织活检来证实。如果不一致，仍需行神经肌组织活检[6]。本例患者临床表现较典型，以突发的双下肢麻木、乏力起病，肌电图及诱发电位提示双下肢周围感觉及运动神经损害（运动轴索损害为主），因患者血小板减少，未行神经肌组织活检，临床诊断为移植后IMN。

1983年，Granena等[7]首次报道allo-HSCT后周围神经病变，患者主要表现为亚急性感觉运动神经多发性神经病。随后不断有相关报道出现，最常见的神经病变表现为GBS和CIDP[4],[8]–[9]。移植后IMN是慢性GVHD相关的神经系统表现，还是预处理或活动性感染诱发的免疫系统重建过程中偶然伴发的免疫性疾病，到目前为止还难以确定。目前有许多个例及系列病例报道支持GBS与慢性GVHD相关，神经电生理检测可以发现脱髓鞘病变，脑脊液检查发现蛋白升高或神经活检发现髓鞘病变及炎症反应[10]–[11]。GBS中位发生时间在移植后7个月[5]，患者在发生神经病变前往往有皮疹等GVHD表现[10]。在一例接受同胞全相合移植的女性GBS患者中，腓肠神经活检提示有大量CD8⁺T细胞浸润，FISH检测提示15%浸润T细胞源于供者[10]。在某些情况下GBS可能是慢性GVHD的首发症状，尤其在发生典型皮肤慢性GVHD后撤减免疫抑制剂的过程中发生[11]。

尽管目前有许多文献报道支持IMN与GVHD有关，但也有部分未发生GVHD患者也出现了IMN。一篇来自波兰的文献回顾性分析了171例儿童移植患者（87例为allo-HSCT），发现有2例allo-HSCT患者在发生EBV及CMV感染后出现了脊神经根炎而无GVHD表现[12]。Ghulam等[6]报道了3例发生自体造血干细胞移植后IMN的多发性骨髓瘤病例，在排除药物、感染、副瘤综合征、GVHD等因素后，作者考虑IMN的发生可能与移植后免疫功能重建有关。Delios等[13]对1992至2010年间1 484例造血干细胞移植患者进行回顾分析，发现7例IMN患者，其中3例发生GBS、1例发生自主神经病变，有1例GBS及1例自主神经病变患者伴有慢性GVHD的表现。作者认为，神经肌活检有脱髓鞘病变或轴突病变而无明显炎性细胞浸润时，提示IMN与免疫功能重建有关；如果神经肌活检有炎性细胞尤其是CD8⁺T细胞浸润时，应考虑与慢性GVHD有关。

感染也是移植后患者发生IMN的高危因素，感染诱发IMN的主要机制是体液介导的交叉反应，也可能与感染后免疫重建失衡有关。Lin等[14]报道高达41%的造血干细胞移植后并发GBS的患者中存在先驱感染的血清学证据。大部分患者在使用免疫抑制剂及静脉丙种球蛋白治疗后好转，提示细胞及体液免疫在其中扮演重要角色[4]。由于很多患者在发生GBS的同时存在感染及GVHD的再活化，病毒感染及其诱导的免疫反应可能是GVHD再活化及免疫介导的神经病变的触发因素。Fujisaki等[15]报道了一例患者在发生活动性GVHD后58 d发生了CMV肠炎，肠炎治疗好转时出现了GBS轴突病变，腓肠神经活检表明CD8⁺ T及巨噬细胞浸润，该作者认为GBS不是由GVHD或CMV单独引起，因为在发生GBS时患者急性GVHD的症状已经得到控制，而CMV抗原血症也未经任何诊治而好转。由于该患者的腓肠神经活检提示有供者来源的T淋巴细胞浸润，而少有免疫球蛋白的沉积，因此作者推断CMV触发了外周供者来源的成熟T细胞的扩增从而在IMN的发生中发挥重要作用[15]。本例患者在+52 d发生CMV感染，在出现急性GVHD后发生了IMN，因此考虑CMV感染引起免疫重建失衡，导致IMN的发生及GVHD再活化，血浆置换效果良好提示体液免疫可能在其中发挥重要作用。

Karam等[5]报道，美国Mayo诊所1997至2012年间接受造血干细胞移植的3 305例患者中有12例发生IMN，神经活检提示有4例患者为脱髓鞘病变、8例为轴突病变；在6例接受脑脊液检查的患者中有5例蛋白水平升高；治疗后所有患者神经损害评分均有好转，但有6例患者最终死亡，值得注意的是有5例患者在发生IMN的4个月后出现了白血病复发，其中有4例死亡。因此，该作者认为IMN的发生机制可能与移植后免疫重建及肿瘤早期复发引起的副瘤综合征有关。

本例患者在发生IMN的同时出现了AIHA。AIHA被认为是移植后供者免疫系统产生的抗体对供者来源的红细胞攻击所导致的溶血。移植后AIHA定义为直接抗人球蛋白阳性，同时具有溶血相关的实验室依据（如黄疸、LDH升高、结合珠蛋白下降、外周血球形红细胞增多等）[16]–[17]。目前移植后AIHA的具体发病机制仍不清楚，可能与移植后免疫重建延迟、调节性T淋巴细胞与反应性T淋巴细胞恢复不平衡等因素有关[16]–[17]。有研究者认为AIHA是慢性GVHD的一种表现形式，因为移植后免疫重建异常也是慢性GVHD的发病基础，慢性GVHD也可诱发自身免疫紊乱[18]。目前尚无IMN伴AIHA的报道，本例患者AIHA诊断明确，与IMN同时发生表明两者都与移植后免疫功能重建紊乱有关，可能都是GVHD的临床表现形式。本例患者经过血浆置换治疗后IMN和AIHA均获得明显改善，提示B细胞功能异常在其中发挥着重要作用。

由于IMN大多与GVHD、免疫重建紊乱、病毒感染后诱发交叉免疫反应等因素有关，因此移植后IMN的治疗方法主要是免疫抑制治疗（糖皮质激素、大剂量静脉丙种球蛋白、环孢素A、他克莫司、利妥昔单抗等）。血浆置换可以清除体内病理性抗体，因此对移植后IMN具有显著的疗效。对于怀疑为移植后副瘤综合征所引起的IMN，应考虑供者淋巴细胞输注等治疗[19]。

造血干细胞移植后IMN患者常存在免疫功能紊乱、病毒感染以及合并GVHD等并发症，对于移植后一旦出现肢体麻木、乏力等症状的患者，应及时行神经电生理、腰椎穿刺、头颅MRI等相关检查明确诊断，对考虑IMN的患者应尽早开始血浆置换治疗。

Funding Statement

基金项目：广东省医学科研基因（A2014026）