Abstract
目的
了解原发胃肠道黏膜相关淋巴组织结外边缘区B细胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤）患者临床特征及预后情况。
方法
回顾性分析90例原发胃肠道MALT淋巴瘤患者资料，对患者临床特征和相关预后因素进行分析。
结果
90例患者中胃内起病者78例，非胃内起病者12例。国际预后指数（IPI）评分0~2分者80例，3~5分者10例。与胃内起病者比较，非胃内起病者多为IPI 3~5分的高危患者（7.7%对33.3%，P=0.025）、幽门螺旋杆菌（Hp）感染率显著降低（50.0%对87.2%，P<0.01）。IPI评分0~2分的低危患者可选择抗Hp治疗、手术、放疗及化疗等治疗，其中化疗可提高患者无进展生存（PFS）率。接受化疗的高危患者3年总生存（OS）率达100.0%。单因素分析结果显示，ECOG评分（P=0.006）、Musshoff分期（P=0.008）、IPI评分（P=0.000）、LDH水平（P=0.019）和是否接受化疗（P=0.026）是影响患者PFS率的相关因素。多因素分析结果显示IPI评分（3~5分）（OR=8.325，95%CI 3.171~21.853，P= 0.000）和是否接受化疗（OR=0.319，95% CI 0.121~0.838，P=0.020）是影响患者PFS率的独立预后因素，ECOG评分（≥2分）是影响患者OS率的独立预后因素（OR=5.092，95% CI1.005~25.788，P=0.049）。
结论
原发胃肠道MALT淋巴瘤是一种低度恶性的淋巴瘤，以低危患者多见，多数患者可获得长期生存。低危患者可选择放疗或抗Hp治疗作为起始治疗方案，高危患者应选择化疗。
Keywords: 淋巴瘤，B细胞，边缘区, 生物医学研究, 预后
Abstract
Objective
To evaluate the clinical characteristics and prognostic factors of patients with primary gastro-intestinal marginal zone lymphoma (MALT).
Methods
Retrospective aualysis was performed in 90 patients diagnosed with primary gastro-intestinal MALT lymphoma clinical characteristics and survival analyses.
Results
Among 90 patients, 78 cases were originated from the stomach and 12 cases with extra-gastric origin. Eighty patients were classified as low-risk (IPI score 0–2), and 10 patients high-risk (IPI score 3–5). Compared to gastric MALT patients, extra-gastric cases presented with higher IPI score (7.7% vs 33.3%, P=0.025) and higher Hp infection rate (50.0% vs 87.2%, P<0.01). Treatment options for low risk patients (IPI score 0–2) included Hp eradication, surgery, radiotherapy and chemotherapy. Chemotherapy could improve progression-free survival (PFS) in low-risk patients. For high-risk patients, those receiving chemotherapy had 100% 3-year overall survival (OS). Univariate analysis revealed that ECOG (P=0.006), Musshoff staging (P=0.008), IPI score (P=0.000), elevated LDH (P=0.019) and chemotherapy (P=0.026) were correlated with PFS. Multivariate analysis showed that higher IPI score (IPI 3–5) (OR=8.325, 95% CI 3.171–21.853, P=0.000) and chemotherapy (OR=0.319, 95% CI 0.121–0.838, P=0.020) were independent prognostic factors for PFS. ECOG (≥2) was independent prognostic factor for OS (OR=5.092, 95%CI 1.005–25.788, P=0.049).
Conclusion
Primary gastro-intestinal MALT lymphoma was an indolent subtype of non-Hodgkin's lymphoma. Patients usually had low risk IPI and achieved long-term survival. Frontline therapy for low-risk patients was radiotherapy or Hp eradication, and chemotherapy for high-risk ones.
Keywords: Lymphoma, B-cell, marginal zone; Biomedical research; Prognosis
黏膜相关淋巴组织结外边缘区B细胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤）是一组起源于淋巴结边缘区的惰性B细胞淋巴瘤，约占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的7.6%[1]–[2]。MALT淋巴瘤最常发生于消化道，尤其是胃部，亦可发生于消化道其他部位，包括食管、小肠、结肠、直肠等。由于其临床表现缺乏特异性，易被误诊[3]。近年来研究发现其发病原因与慢性炎症相关，尤其是幽门螺旋杆菌（Hp）感染为该类疾病发病的危险因素[4]。随着对该疾病认识的逐渐增加，治疗方法从单纯的手术切除逐渐过渡至抗Hp治疗、放疗、化疗及免疫治疗等。然而，如何在不影响患者总体疗效的前提下，优化个体化治疗策略，目前尚缺乏统一的认识。我们回顾性分析了90例原发胃肠道MALT淋巴瘤患者临床特征和生存情况，现报告如下。
病例和方法
1．病例：收集2002年1月至2013年12月在我院确诊的90例原发胃肠道MALT淋巴瘤患者的临床资料，包括年龄、性别、临床表现、辅助检查（如胃镜、肠镜、病理和免疫组化、实验室检查、影像学检查等结果），跟踪随访患者的临床分期、治疗、转归及预后。所有患者均经病理学检查确诊，非手术患者的诊断主要依靠消化道内镜下活检组织病理学检查结果，手术患者以手术标本的病理学检查结果为准。疾病分型参照2008年WHO淋巴造血组织分型标准[1]，疾病分期采用Musshoff改良的Ann Arbor分期系统[5]。Hp感染的诊断依靠胃镜下黏膜组织的病理学检查。国际预后指数（IPI）是评估患者预后的重要指标之一。本研究中我们设定患者IPI评分0~2分为低危组，IPI评分3～5分为高危组。
2．治疗情况：90例患者的治疗方式包括抗Hp治疗（38例，42.2%）、手术（34例，37.8%）、放疗（14例，15.6%）和化疗（46例，51.1%）。接受抗Hp治疗者采用质子泵抑制剂联合抗生素的三联方案或四联方案，38例患者中，18例联合化疗，9例患者联合放疗。34例接受手术治疗者中，23例行胃大部切除术，3例行全胃切除术，8例行小肠/回盲部切除术。14例接受放疗者均接受受累野部位25～35 Gy的放疗。46例接受化疗者均采用CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）或类似方案。28例（31.1%）患者接受利妥昔单抗联合化疗治疗，其中8例患者联合手术及化疗，20例患者联合化疗。疗效判断依照国际工作组（IWG）标准评定[6]。
3．生存随访：90例患者的随访方式主要包括门诊复查和（或）电话随访。随访截止日期为2014年5月31日，中位随访时间为30.4（2.5～127.4）个月。疾病无进展生存（PFS）时间定义为从初诊时间至第一次进展、复发或死亡的时间。总生存（OS）时间定义为从初诊时间至死亡或末次随访时间。
4．统计学处理：采用SPSS 22.0软件进行统计分析。两组临床特征之间分类变量采用χ2检验，患者的生存分析采用Kaplan-Meier法检验，单因素生存分析采用Log-rank检验，对单因素分析中有意义的临床特征进行COX多因素回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1．患者一般情况：90例患者中男49例，女41例，中位年龄54.5（18～89）岁。患者的临床特征及治疗方法见表1。胃内起病患者78例（86.7%），非胃内起病患者12例（13.3%）（包括肠道起病者9例，食管起病者2例，直肠起病者1例）。患者主要症状包括：腹痛、腹部不适、体重减轻、发热、纳差、恶心、呕吐、吞咽困难等。90例患者中IPI评分3～5分者（即高危患者）10例（11.1%）。非胃内起病患者高危患者比例高于胃内起病者（33.3%对7.7%，P= 0.025）。90例患者中有74例（82.2%）感染Hp，其中胃内起病者Hp感染率显著高于非胃内起病者（87.2%对50.0%，P<0.01）。其余两组患者间临床特征、生化检查结果与治疗方法差异无统计学意义（P值均>0.05）。
表1. 90例原发胃肠道黏膜相关淋巴组织结外边缘区B细胞淋巴瘤患者的临床特征及预后单因素分析.
| 临床特征 | 起病部位［例（%）］ |
疾病无进展生存 |
总生存 |
|||||
| 胃内 | 非胃内 | P值 | OR（95% CI） | P值 | OR（95% CI） | P值 | ||
| 性别 | 男 | 42（53.8） | 7（58.3） | 1.000 | 1.223（0.486～3.081） | 0.669 | 1.301（0.236～7.161） | 0.762 |
| 女 | 36（46.2） | 5（41.7） | ||||||
| 年龄（岁） | >60 | 29（37.2） | 7（58.3） | 0.210 | 1.661（0.686～4.025） | 0.261 | 0.548（0.099～3.018） | 0.489 |
| ≤60 | 49（62.8） | 5（41.7） | ||||||
| ECOG评分 | 0～1分 | 69（88.5） | 9（75.0） | 0.197 | 3.698（1.468～9.318） | 0.006 | 5.092（1.005～25.788） | 0.049 |
| ≥2分 | 9（11.5） | 3（25.0） | ||||||
| Musshoff分期 | 1～2期 | 58（74.4） | 7（58.3） | 0.302 | 3.342（1.377～8.111） | 0.008 | 1.648（0.288～9.409） | 0.574 |
| 3～4期 | 20（25.6） | 5（41.7） | ||||||
| IPI评分 | 0～2分 | 72（92.3） | 8（66.7） | 0.025 | 8.128（3.046～21.686） | 0.000 | 2.538（0.263～24.488） | 0.421 |
| 3～5分 | 6（7.7） | 4（33.3） | ||||||
| B症状 | 有 | 24（30.8） | 6（50.0） | 0.204 | 2.205（0.913～5.325） | 0.079 | 1.615（0.324～8.063） | 0.559 |
| 无 | 54（69.2） | 6（50.0） | ||||||
| HGB（g/L） | <120 | 43（55.1） | 8（66.7） | 0.542 | 0.697（0.284～1.711） | 0.431 | 0.427（0.077～2.354） | 0.328 |
| ≥120 | 35（44.9） | 4（33.3） | ||||||
| 白蛋白（g/L） | <35 | 22（28.2） | 5（41.7） | 0.335 | 2.318（0.963～5.580） | 0.061 | 1.473（0.255～8.521） | 0.665 |
| ≥35 | 56（71.8） | 7（58.3） | ||||||
| LDH | 正常 | 72（92.3） | 10（83.3） | 0.289 | 3.359（1.217～9.273） | 0.019 | 1.423（0.155～13.016） | 0.755 |
| 升高 | 6（7.7） | 2（16.7） | ||||||
| Hp感染 | 阳性 | 68（87.2） | 6（50.0） | 0.006 | 4.130（0.552～30.868） | 0.167 | 24.937（0.001～1 154 289.530） | 0.557 |
| 阴性 | 10（12.8） | 6（50.0） | ||||||
| 抗Hp治疗 | 是 | 36（46.2） | 2（16.7） | 0.065 | 0.882（0.351～2.215） | 0.789 | 1.626（0.327～8.077） | 0.552 |
| 否 | 42（53.8） | 10（83.3） | ||||||
| 手术 | 是 | 26（33.3） | 8（66.7） | 0.051 | 1.584（0.654～3.837） | 0.309 | 0.439（0.080～2.411） | 0.344 |
| 否 | 52（66.7） | 4（33.3） | ||||||
| 放疗 | 是 | 13（16.7） | 1（8.3） | 0.683 | 0.039（0.000～10.502） | 0.255 | 0.043（0.000～5 513 877.440） | 0.742 |
| 否 | 65（83.3） | 11（91.7） | ||||||
| 化疗 | 是 | 39（50.0） | 7（58.3） | 0.759 | 0.334（0.127～0.879） | 0.026 | 0.556（0.108～2.859） | 0.483 |
| 否 | 39（50.0） | 5（41.7） | ||||||
| 利妥昔单抗治疗 | 是 | 24（30.8） | 4（33.3） | 1.000 | 0.622（0.207～1.867） | 0.397 | 0.393（0.045～3.400） | 0.396 |
| 否 | 54（60.2） | 8（66.7） | ||||||
注：ECOG评分：美国东部肿瘤协作组体力状态评分；IPI:国际预后指数；B症状：包括发热、盗汗、体重减轻；LDH正常值范围为91～192 U/L；Hp:幽门螺旋杆菌
2．疗效分析：90例患者中有71例（78.9%）获得完全缓解（CR），14例（15.6%）获得部分缓解（PR），治疗总反应率达94.5%。5例（5.6%）患者达到疾病稳定（SD）。
按不同治疗方法进行分类，38例接受抗Hp治疗者中32例（84.2%）获得CR；34例接受手术治疗者中25例（73.5%）获得CR；14例接受放疗者中13例（92.9%）获得CR；46例接受化疗者中35例（76.1%）获得CR。各治疗组患者间CR率差异无统计学意义（P值均>0.05）。
3．生存及预后分析：截至末次随访日期，共有6例患者死于疾病复发/进展。有20例（22.2%）患者出现疾病复发/进展。患者总体3年预计PFS率为（75.9±5.3）%，OS率为（98.4±1.6）%；5年预计PFS率为（65.6±7.2）%，OS率为（88.2±5.9）%。中位PFS时间及中位OS时间均未达到。
IPI低危和高危组患者比较：3年预计PFS率分别为（81.7±5.2）%和（34.3±15.9）%，5年预计PFS率分别为（73.2±7.3）%和100.0%，差异有统计学意义（χ2=24.382，P<0.01）；3年预计OS率分别为100.0%和（87.5±11.7）%，5年预计OS率分别为（88.4±6.4）%和100.0%，差异无统计学意义（χ2=0.697，P=0.404）（图1）。
图1. 黏膜相关淋巴组织结外边缘区B细胞淋巴瘤不同危险度分组患者疾病无进展生存（A）与总生存（B）比较.
10例IPI高危患者中，4例接受抗Hp治疗者3例存活；5例接受手术治疗者均存活；6例接受化疗治疗者均存活；无患者接受放疗。80例IPI低危患者中，34例接受抗Hp治疗，51例接受手术治疗，14例接受放疗，40例接受化疗治疗。按接受不同治疗方法对低危组患者进行分组比较，接受化疗者PFS率高于未接受化疗者（χ2=6.100，P=0.014）（表2）。
表2. 不同治疗方法对低危组患者总生存（OS）和疾病无进展生存（PFS）率的影响（%，x±s）.
| 治疗方法 | 例数 | 3年PFS率 | 5年PFS率 | P值 | 3年OS率 | 5年OS率 | P值 | |
| 抗Hp治疗 | 是 | 34 | 80.8±9.0 | 80.8±9.0 | 0.622 | 100.0 | 90.9±8.7 | 0.958 |
| 否 | 46 | 81.9±6.4 | 70.0±9.5 | 100.0 | 86.8±8.9 | |||
| 手术 | 是 | 51 | 81.8±7.4 | 66.1±11.7 | 0.501 | 100.0 | 90.0±9.5 | 0.560 |
| 否 | 29 | 79.9±7.6 | 79.9±7.6 | 100.0 | 87.5±8.3 | |||
| 放疗 | 是 | 14 | 100.0 | 100.0 | 0.073 | 100.0 | 100.0 | 0.613 |
| 否 | 66 | 72.2±5.9 | 62.2±7.5 | 98.1±1.8 | 87.6±6.1 | |||
| 化疗 | 是 | 40 | 88.8±6.1 | 88.8±6.1 | 0.014 | 100.0 | 89.5±7.0 | 0.658 |
| 否 | 40 | 74.5±8.3 | 46.5±16.7 | 100.0 | 83.3±15.2 | |||
| 利妥昔单抗治疗 | 是 | 24 | 92.9±6.9 | 92.9±6.9 | 0.086 | 100.0 | 88.9±10.5 | 0.467 |
| 否 | 56 | 77.7±6.1 | 64.5±10.1 | 100.0 | 87.3±8.7 | |||
注：Hp:幽门螺旋杆菌
对患者性别、年龄、ECOG评分、Musshoff分期、IPI评分、B症状、血红蛋白水平、白蛋白水平、LDH水平、Hp感染情况及各种治疗方法等指标进行单因素生存分析。结果显示，ECOG评分（P=0.006）、Musshoff分期（P=0.008）、IPI评分（P=0.000）、LDH水平（P=0.019）和是否接受化疗（P=0.026）是影响患者PFS的相关因素；ECOG评分（P=0.049）是影响患者OS的相关因素（表1）。
将单因素分析中差异有统计学意义的因素纳入多因素分析，结果显示IPI评分（3～5分）（OR= 8.325，95%CI3.171～21.853，P=0.000）和是否接受化疗（OR=0.319，95% CI 0.121～0.838，P=0.020）为影响患者PFS的独立预后因素，ECOG评分（≥2分）为影响患者OS的独立预后因素（OR=5.092，95% CI 1.005～25.788，P=0.049）。
讨论
原发于消化道的MALT淋巴瘤属结外NHL，其恶性程度相对较低，肿瘤大多生长局限、进展缓慢，患者预后相对良好。该类疾病多于胃内起病，亦可发生于消化道其他部位，包括食道、小肠、结肠、直肠等。目前国内外对于不同起病部位患者相关临床特征、生存及预后的相关研究较少。在本研究中我们发现，非胃内原发的消化道MALT淋巴瘤患者起病时IPI高危比例大于胃内原发MALT淋巴瘤患者。我们认为可做如下解释：非胃内原发消化道MALT淋巴瘤因为起病部位不常见，患者临床症状、体征经常缺乏特异性表现，检查手段对于临床医院要求较高。尤其是发生于肠道的病灶，病理取材依赖于肠镜下活检，或者经外科手术获得，故而造成诊断困难，发现疾病时已处于疾病进展阶段。目前随着各种检查技术的发展，如常规胃肠道内镜以及消化道超声内镜引导下活检等技术的发展，有望提高该部分患者的疾病诊断率[7]–[8]。此外，借助影像学与核医学的技术，尤其是PET-CT检查，可对疾病病灶的良、恶性判断有所帮助。
Hp感染目前被普遍认为与MALT淋巴瘤发病密切相关，尤其是在胃MALT淋巴瘤患者中Hp感染率可高达90%[9]。在我们的研究中，胃内原发患者Hp感染率达87.2%，与文献报道基本相符。但非胃内原发患者Hp感染率仅为50.0%，明显低于胃MALT淋巴瘤（P<0.05）。因此，非胃内原发MALT淋巴瘤的发生可能有其他潜在病因存在，有待进一步探究。
目前对于大部分早期MALT淋巴瘤患者，抗Hp治疗方案已经被广泛接受。Zullo等[10]对来自32项研究的1 408例患者进行荟萃分析，结果显示对MALT淋巴瘤患者行抗Hp治疗，总缓解率达77.5%。此外，既往研究表明，局部放疗可获得超过90%的CR率，大部分患者可获得长期生存[11]。在本研究中，低危组患者对抗Hp治疗及放疗的治疗反应较好，患者可获得长期生存。尤其是14例放疗组患者中无一例出现疾病进展/复发或死亡。各治疗组患者间CR率差异未达到统计学意义，可能与放疗组患者人数较少相关。后续有待增加放疗患者行前瞻性随访研究。
高危组患者目前普遍的治疗选择为CHOP方案±利妥昔单抗治疗。本研究中，化疗组患者5年预计OS率达到100.0%，提示全身化疗对于高危MALT淋巴瘤患者非常必要。然而，本研究中高危患者例数较少，需要进一步扩大样本进一步研究。
近年来，如何在不影响患者疗效及预后的前提下，尽量减少化疗相关不良反应，甚至通过非化疗手段治疗MALT淋巴瘤患者，成为国内外相关领域的研究热点。Martielli等[12]单独采用利妥昔单抗治疗MALT淋巴瘤患者，CR率为46%，PR率为31%，总反应率为77%。此外，随着来那度胺、Ibrutinib、Bendamusine、Idelalisib的研发及应用，也可为MALT淋巴瘤患者的个体化治疗带来新的尝试[13]。
Funding Statement
基金项目：国家自然科学基金（81325003）
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