马法兰、地塞米松、沙利度胺方案成功治疗复发难治特发性轻链沉积肾病一例报告及文献复习

轻链沉积病（LCDD）是克隆性浆细胞病中的罕见类型，很多器官均可能因轻链沉积导致功能受损，例如肝、心和胃肠道等，肾脏是LCDD最常见的受累脏器。LCDD肾病最常见的临床表现包括肾功能减退、蛋白尿和肾病综合征等[1]。约50%的LCDD继发于多发性骨髓瘤（MM）和淋巴细胞增殖性疾病[2]，其余患者则无任何其他疾病的证据，可以考虑为特发性LCDD。由于本病需要病理确诊，而且多数都是重要脏器受累，因此，以往的漏诊和误诊率较高，近年来由于活检技术和免疫病理技术的进步，本病检出率虽有所增高，但仍然系罕见疾病，尤其是不伴有其他基础疾病的特发性LCDD。因此，关于这类疾病合理治疗的报道较少，我们应用MDT（马法兰+地塞米松+沙利度胺）方案成功治疗1例复发、难治特发性LCDD肾病患者，现报告如下。

病例资料

患者，男，45岁，因水肿6年余于2012年2月入住我院。患者于2005年底出现双眼睑及双下肢可凹性水肿，血压升高，最高140/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），于当地医院查尿蛋白及潜血阳性，血肌酐逐渐升高，最高达500 µmol/L，给予大剂量甲泼尼龙冲击治疗3 d，此后给予泼尼松口服（60 mg/d）、环磷酰胺静脉注射等治疗。3周后血肌酐恢复正常、水肿消退；半年后复查尿蛋白、潜血转阴。泼尼松逐渐减量至1年半完全停止。此后定期复查尿蛋白，偶有阳性，未再进行治疗。2011年8月双下肢水肿复发，尿潜血（+），24 h尿蛋白3.73 g，血白蛋白39.3 g/L，尿素氮2.856 mmol/L；肌酐60.7 µmol/L，三酰甘油2.83 mmol/L。双肾B超检查示形态、大小正常，皮质回声均匀，肾内结构清楚。2011年9月外院第一次行肾活检术，诊断为“C3肾炎”，给予皮质激素、缬沙坦、环孢素等治疗，病情逐渐恶化。24 h尿蛋白8.24 g，血清白蛋白25.5 g/L，血肌酐216 µmol/L，停用环孢素和缬沙坦后血肌酐下降至124.2 µmol/L。2012年2月27日于我院第二次行肾活检术，病理报告：光镜下见毛细血管袢呈分叶状，间质水肿，符合膜增生性肾小球肾炎活检，刚果红染色阴性。免疫荧光显示C3阳性，κ轻链强阳性（图1）。电镜显示符合膜增殖性肾小球肾炎改变。结合免疫荧光结果，考虑LCDD肾病（图2）。复查血清蛋白电泳未见M蛋白，免疫固定电泳（IFE）显示单克隆κ轻链弱阳性；尿IFE单克隆κ轻链阳性；血游离轻链（FLC）κ>180 mg/L，λ 15.7 mg/L；尿轻链定量κ>180 mg/L，λ 49.7 mg/L。骨髓穿刺检查显示浆细胞比例0.065，形态正常，刚果红染色阴性。头颅和骨盆X线检查、心脏彩超检查、肝脾B超检查、胸腹CT均未见异常，血清NT-proBNP和肌钙蛋白正常。由于刚果红染色阴性，可以排除淀粉样变，诊断LCDD成立，因无MM以及其他淋巴增殖性疾病的证据，考虑符合特发性LCDD，除肾脏外，暂时无累及其他脏器的证据。2012年3月16日开始给予MDT方案化疗：马法兰10 mg·m⁻²·d⁻¹，第1~4天；地塞米松40 mg/d，第1~4天；沙利度胺100 mg（每晚1次），28 d为1个疗程。用药1个月后复查各项指标略有恶化，未进行调整。2个月后尿蛋白开始减少，血清白蛋白逐渐升高，血清肌酐逐渐下降至正常，水肿症状逐渐减轻至消失（图3）。治疗1年后血清、尿IFE阴性，血清FLC阴性，24 h尿蛋白2.58 g，血清白蛋白36.8 g/L，血清肌酐70 µmol/L。目前仍给予沙利度胺维持治疗。

图1. 免疫荧光染色示单克隆κ轻链在系膜区和内皮下团块状沉积（×2 000）.

图2. 电子显微镜观察示上皮下颗粒状电子致密物沉积，系膜区（白色箭头所示）和内皮下（红色箭头所示）团块状电子致密物沉积，符合膜增殖性肾小球肾炎（×40 000）（蓝色箭头所指为上皮下）.

图3. 马法兰、地塞米松、沙利度胺联合治疗后患者血清肌酐（A）、白蛋白（B）和24 h尿蛋白（C）定量的变化趋势.

讨论及文献复习

1976年，Randall等[1]首先描述了LCDD的临床和病理特征，此后相继发现了重链沉积病（HCDD）、混合性轻重链沉积病（LHCDD）。由于这类疾病的临床和病理特点基本相似，目前将这类疾病与轻链型淀粉样变统称为单克隆免疫球蛋白沉积病（MIDD）。LCDD肾病患者临床通常表现为肾病综合征和（或）肾功能不全，与普通肾病综合征不同的是，近半数患者存在不同程度的血尿。肾活检是诊断LCDD肾病的主要手段，光镜下通常表现为系膜结节性改变[2]–[3]，少数为膜增生样病变，本例即是少见的膜增生型肾炎样LCDD。免疫荧光发现单克隆轻链沿肾小管基底膜（TBM）、肾小球毛细血管基底膜（GBM）和血管壁呈均匀一致性线样沉积是诊断LCDD肾病的重要证据。电镜检查对于鉴别LCDD与纤维丝样肾病、免疫管状肾病和轻链型淀粉样肾病具有重要价值，后者可见不同形状和直径的纤维丝或管状结构，而LCDD肾病为沿TBM外侧分布的特征性无结构的电子致密物，部分患者GBM内皮侧也可见高密度电子致密物[4]，与我们的报道相似。本例患者刚果红染色阴性排除淀粉样变，结合免疫荧光和电镜结果，符合LCDD肾病，外周血仅发现微量M蛋白，结合骨髓及骨质检查，可以排除MM等继发性病变，诊断符合特发性LCDD肾病[5]。

血清和尿液中检出单克隆免疫球蛋白（M蛋白）也是诊断LCDD的重要依据，但是，除了继发于MM的LCDD，相当多的特发性LCDD患者血清和尿液中M蛋白成分含量较低，免疫电泳甚至检测不到M蛋白[1],[6]。近年来IFE和FLC技术显著提高了血清和尿液M蛋白检测的敏感性，因此，IFE和FLC检测可以作为本病的重要依据，同时也是这类患者治疗效果评估的重要指标。本例患者血清及尿中均发现单克隆κ轻链成分，对于诊断具有重要的辅助和提示作用。

LCDD肾病系少见病，其临床分期和疗效标准均无统一建议，尽管多数文献采用轻链型淀粉样变的标准，但是两者之间是否完全一致，还缺乏足够的研究证据。继发于MM等疾病的LCDD肾病，通过对原发病的治疗，例如针对MM的VAD方案化疗或者自体造血干细胞移植等，病情可以获得一定程度的好转[7]–[8]。而特发性LCDD肾病的治疗经验，缺乏大宗病例的长期随访研究，由于病例数稀少，绝大多数文献将其与其他MIDD合在一起进行分析。有研究发现，即使进行联合化疗，82%的患者最终进展至终末期肾病[2]。经验性使用常规肾病综合征常用治疗可能有效，例如皮质激素和环磷酰胺，但是由于原发病仍然缓慢进展，最终难免病情复发。恶性浆细胞病的常用治疗方案是否有效，能否长时间缓解或者改善肾功能，还缺乏足够的证据。曾经有报道MP方案能够改善肾功能[9]，也有使用利妥昔单抗治疗获得疗效的报道[10]，但是大多数研究者认为治疗总体效果不佳，最终进展至终末期肾病的可能性较大[9]。本例患者最初采用皮质激素和环磷酰胺治疗有效，因为没有做M蛋白方面的检查，遗漏了LCDD的诊断。6年后复发，且对激素、环孢素等耐药，再次使用治疗恶性浆细胞病常用的MDT方案，获得较好疗效，肾功能获得逆转，尿蛋白水平显著减少，治疗1年后血清学获得完全缓解。MDT方案具有方便、经济、安全等特点，虽然在其他类型浆细胞病中较为常用，但在特发性LCDD中尚属首次报道。可以推论，LCDD肾病治疗和疗效评估也许可以借鉴轻链型淀粉样变的方法，采用对恶性浆细胞有效的方案，可能获得较好疗效，而且血清游离轻链的变化可能是评价疗效的主要标准。但是与轻链型淀粉样变一样，LCDD肾病治疗后起效较慢，治疗早期病情依然会继续恶化，需要长时间坚持治疗，而且，即使血清学获得完全缓解，受累器官功能的改善可能需要更长的时间，能否完全恢复还需要长期随诊观察。

综上所述，LCDD肾病与其他肾病综合征和慢性肾功能不全需要认真鉴别，一旦确诊，还需要判断是继发性还是特发性LCDD肾病。特发性LCDD肾病的治疗和疗效评估可以借鉴轻链型淀粉样变。