异基因造血干细胞移植治疗外周T细胞淋巴瘤研究进展

外周T细胞淋巴瘤（peripheral T cell lymphoma, PTCL）是起源于胸腺后或成熟T细胞的一组异质性淋巴瘤，不同地区其发生率有明显差异，在西亚等国家占非霍奇金淋巴瘤（NHL）不到20%，而在东亚地区达到22%~32.5%，其中中国所占比例最高（达30%以上）[1]。PTCL根据不同的临床特点及病理类型分为9种亚型，其中最常见的为外周T细胞淋巴瘤-非特指型（peripheral T-cell lymphoma-not otherwise specified, PTCL-NOS）、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma, AITL）、NK/T细胞淋巴瘤（NK/T-cell lymphoma, NKTCL）、成人T细胞白血病/淋巴瘤（adult T-cell leukemia/lymphoma, ATLL）和间变大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma, ALCL），其5年总体生存（OS）率为32%~49%[2]。与B细胞NHL（B-NHL）比较，PTCL临床侵袭性强、伴结外病灶、诊断时B症状明显且预后不良[3]。对于PTCL，传统的CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱及泼尼松）或CHOP样方案使PTCL患者3年无进展生存率（progression free survival, PFS）维持在30%左右[4]–[5]；对于复发/难治的PTCL患者，未接受进一步治疗者中位OS及PFS分别为5.5和3.1个月，接受传统化疗的患者OS及PFS仅较未治疗患者延长1个月和15 d[6]，几乎未带来任何的益处，亟需选择有效的治疗方案提高患者的长期生存率。

回顾性和前瞻性的自体造血干细胞移植（auto-HSCT）治疗PTCL的5年PFS及OS率与传统化疗相比，显著地提高了PTCL患者的长期生存率；但对于一些高危、复发/难治的患者，auto-HSCT的疗效相对较差[7]。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）凭借其独特的移植物抗淋巴瘤（graft versus lymphoma, GVL）效应杀灭残存的肿瘤细胞，使患者达到持续的完全缓解状态[8]。但由于移植相关死亡（transplant related mortality，TRM）率较高，allo-HSCT仍是一种具有争议的治疗方法。近年来，随着预处理方案的改进、GVL效应和移植物抗宿主病（GVHD）之间的平衡及新型靶向药物的应用等临床突破，allo-HSCT治疗PTCL获得了较大进展，本文就此作一综述。

1．allo-HSCT及auto-HSCT治疗PTCL疗效的比较：近年来，HSCT在PTCL治疗中的地位不断提升。Corradini等[9]为比较强化治疗后联合allo-HSCT或auto-HSCT临床疗效进行了一项Ⅱ期临床试验，92例新诊断的PTCL患者，allo-HSCT和auto-HSCT治疗后4年PFS率（70%对69%，P=0.92）和OS率（69%对92%，P=0.10）差异均无统计学意义；接受移植的患者OS率显著高于同期化疗组（allo-HSCT组P=0.008；auto-HSCT组P=0.004），表明将移植作为巩固治疗能显著提高患者的远期生存，充分体现了移植的治疗优势。MD Anderson肿瘤中心[10]的一项数据分析评估了auto-HSCT和allo-HSCT对196例PTCL患者的疗效，其中119例接受了auto-HSCT，77例接受了allo-HSCT。Auto-HSCT组及allo-HSCT组中位随访时间分别为39个月和65个月，PFS率和OS率分别为30%对30%和39%对43%（P>0.05），其中在allo-HSCT组中PTCL-NOS、ALCL和AITL三类患者总的3年PFS和OS率分别为23%和38%。第51届美国临床肿瘤协会（ASCO）[11]对allo-HSCT治疗复发PTCL患者的疗效进行临床比较，分析显示随机分配至auto-HSCT或allo-HSCT患者无显著生存差异，但allo-HSCT可改善无事件生存（EFS）。allo-HSCT患者的1年EFS及OS率分别为41%和69%，与auto-HSCT相比，EFS改善了25%，体现了allo-HSCT相对auto-HSCT的治疗优势。Wei等[12]对近10年接受移植的PTCL患者（344例）有效性及安全性进行了荟萃分析，接受allo-HSCT治疗的复发/难治患者的3年PFS率为49.6%，OS率在auto-HSCT与allo-HSCT间差异无统计学意义（P>0.05）；导致移植失败及死亡的最大影响因素是疾病进展，而allo-HSCT的GVL效应能潜在提高患者的生存期。此外，该研究还得出allo-HSCT作为复发/难治患者的解救治疗较其一线巩固治疗减弱了移植的有效性。由于PTCL患者相对偏少，结果尚缺乏大样本前瞻性研究的支持，但基于以上研究，初步证实了allo-HSCT可以使复发/难治PTCL患者获益。2015年美国NCCN指南（Version 2.2015）推荐对于那些复发/难治的有强烈意愿进一步治疗的PTCL患者，选择合适的二线化疗方案达部分缓解（partial remission, PR）或CR后，可以考虑给予allo-HSCT巩固治疗[13]。

2．Allo-HSCT在不同病理亚型PTCL中的疗效：PTCL异质性很强，不同病理亚型的生物学特征及临床治疗反应各不相同[14]。SFGM-TC组[8]的一项数据分析评估allo-HSCT对77例复发/难治不同病理亚型PTCL患者的疗效，5年EFS和OS率分别为53%和57%；其中PTCL-NOS的EFS和OS率分别为58%和63%，AITL的EFS及OS率均为80%，而ALCL患者分别为48%和55%。对于PTCL-NOS，Corradini等[15]回顾性分析了17例接受allo-HSCT治疗的PTCL患者，3年PFS和OS率分别为64%和81%，2年的TRM为6%。在AITL方面，欧洲骨髓移植组[16]报道了45例AITL患者的一项研究数据，其中34例患者allo-HSCT前接受过2种以上的化疗方案，11例患者为接受auto-HSCT后再复发者；1年及3年的PFS率分别为62%和53%、OS率分别为66%和64%，aGVHD和cGVHD累积发生率分别为29%和36%，1年TRM率为25%。对于恶性程度高并常耐药的ENKTL[17]，Ishida等[18]选择单纯化疗、auto-HSCT及allo-HSCT治疗方案对ENKTL进行研究，8例患者接受移植（6例allo-HSCT，2例auto-HSCT），剩余26例患者只接受化疗。结果未接受移植的26例患者均死于本病，中位OS仅为36 d；接受移植的8例患者中位OS为266 d，其中2例allo-HSCT患者达到CR，allo-HSCT提高了NKTCL患者的生存。Yokoyama等[19]也证明了allo-HSCT是NKTCL的最佳治疗选择，5例复发/难治NKTCL均接受了allo-HSCT，中位随访5.2年，OS率为100%。在ATLL上，Shiratori等[20]对接受allo-HSCT治疗的15例难治ATLL患者的疗效进行了评价，3年PFS及OS率分别为66.7%和73.7%，TRM率为20%，allo-HSCT明显提高了ATLL患者的远期生存率。

3．Allo-HSCT用于晚期、高危PTCL患者的一线巩固治疗：大量前瞻性及回顾性的研究表明：auto-HSCT是一种有效安全的治疗方式，甚至有些学者将其视为PTCL患者的一线治疗方案[21]–[23]。但是对于晚期、高危的患者，allo-HSCT借助GVL效应作为一线巩固治疗方案可能给PTCL患者带来更长的无病生存（DFS）期。Loirat等[24]对49例新诊断的晚期PTCL患者进行了治疗后评估，考虑到诱导化疗后疾病的不同状态，仅60%患者接受了allo-HSCT。随访24个月后，移植组和非移植组相比PFS率（移植组65.6%对非移植组28.6%，P=0.0048）和OS率（移植组72.5%对非移植组28.6%，P=0.0008）均存在显著的统计学差异；移植组1年的TRM率仅为8.2%，显示出allo-HSCT作为一线巩固治疗提高了晚期患者的生存。同样，法国骨髓移植组[25]回顾性分析了16例高危PTCL患者接受移植作为一线巩固治疗，3年PFS及OS率均为（87±8）%，仅2例患者因复发而死亡，无移植相关死亡，Ⅱ~Ⅳ度aGVHD及cGVHD累积发生率为（37±12）%和（20±10）%。这些将allo-HSCT作为一线巩固治疗的研究结果表明，allo-HSCT用于晚期、高危PTCL患者治疗可延长此类患者的无病生存。

4．减低剂量预处理（RIC）：起初，allo-HSCT常用预处理方案中的清髓性方案（myeloablative conditioning regimen，MAC）大大增加了患者的TRM，尤其是对于体能状态较差的老年患者。研究者们[26]–[28]便转向减低剂量预处理（reduced intensity conditioning，RIC）的研究，如以氟达拉滨（Flu）为基础并联合低剂量全身照射（total body irradiation，TBI）和（或）其他化疗药物，其优势在于患者在造血及免疫功能低下时能减轻毒性反应，进而降低患者的TRM。Yoon等[26]研究以Flu+TBI+Mel（马法兰）作为预处理方案治疗28例复发/难治的NHL（其中75%为PTCL），不仅获得了长期生存而且得到了可接受的TRM及疾病进展累积发生率。该研究CR率为78.5%，3年的统计数据显示TRM率仅为14.9%，其中16例晚期PTCL患者中3年OS及无疾病生存（disease free survival，DFS）率分别为73.4%和72%，复发率为18.8%。Kanakry等[27]也提出了Flu+TBI或者联合环磷酰胺方案，纳入44例PTCL患者，其中24例老年患者接受RIC-allo-HSCT；中位随访24个月后，MAC和RIC组2年PFS率均为40%，OS率分别为42%和44%，1年TRM率分别为10%和8%，以上PFS、OS及TRM率均差异无统计学意义。众多关于RIC与MAC之间的长期生存率的研究各不相同，至今仍未得出明确的结论，但RIC的预处理方案为越来越多的研究者所接受[28]–[30]。

5．GVL的作用及与GVHD的平衡：PTCL患者接受allo-HSCT后影响其长期生存的主要因素为疾病进展（复发），同种异体移植后复发率可高达30%以上[30]–[31]。由于这部分患者存在免疫、造血功能抑制以及GVHD等风险，其解救治疗方案难以制定，对于临床医生仍然是一巨大挑战。暂停免疫抑制药及供者淋巴细胞输注（donor lymphocyte infusion，DLI）进而增强GVL效应可达到控制疾病的目的。PTCL移植复发患者中早期接受DLI可以获得持久的CR，其有效率达到66%，显示出PTCL对GVL效应较敏感[29]。Dodero等[30]对12例PTCL接受allo-HSCT后复发的患者进行DLI，8例患者有反应（5例CR，3例PR），5例CR患者中位生存期长达5年之久，表明DLI是接受allo-HSCT后复发患者治疗的有效选择。2014年美国血液学年会报道[32]，SFGM-TC移植中心纳入63例PTCL接受allo-HSCT后复发的患者，接受DLI和（或）放化疗的14例（22%）患者其总有效率（ORR）为78%，支持GVL的有效性；49例非DLI组患者中30例仅接受放化疗，其有效率为50%，1年生存率为25%；DLI组及非DLI组中位OS时间分别为23.6和3.6个月（P<0.05）。通过DLI获得GVL的疗效肯定，诸多研究也证实了这一结论[30],[33]–[34]，但往往会引起GVHD的发生[35]。寻求一种既有效克服GVHD又能发挥GVL效应的方法是同种异体移植重要的研究课题。有研究[36]试图通过供者NK细胞输注达到减少GVHD，发挥GVL效应，并促进异基因造血干细胞的植入。异源性NK细胞的输注，通过其受体与靶细胞主要组织相容性基因复合体（major histocompatibility complex, MHC）分子特异性结合发挥GVL效应并且降低GVHD的发生。Chen等[36]探讨了经IL-12和IL-15激活的供者NK细胞在同种异体移植中的作用，发现可很好地达到分离GVHD及GVL效应。NK细胞输注组与非输注组5周后GVHD积分（采用Mann Whitney U积分系统）为4.8±0.9对1.6±1（P<0.05），输注组发生GVHD的严重程度明显减低；100 d生存率为80%对10%（P<0.01）。allo-HSCT后给予激活的供者NK细胞输注可以发挥GVL效应并且减轻GVHD，同时促进免疫重建，此结果也同时得到了很多其他中心研究的证实[35],[37]–[38]。

6．新药在allo-HSCT中的应用前景：新型药物的使用不断提高了复发/难治PTCL患者的疗效，例如CD30单抗、叶酸代谢抑制剂、非选择性组蛋白去乙酰酶（HDAC）抑制剂、选择性HDAC抑制剂等，其中获得FDA批准的用于复发/难治PTCL的代表药为Brentuximab Vedotin（BV）、Romidepsin、Belinostst和Chidamide[39]–[42]。新药的联合使用或作为复发患者接受allo-HSCT前的桥接治疗，虽然缺乏大宗数据的支持，但一些病例报道已初见成效[43]。有报道证实在复发/难治PTCL患者中，这些新药有持久的有效性及很小的累积毒性，可作为移植前联合治疗并对造血干细胞植活无影响[43]。Finn等[43]报道了1例经过8次CHOP+3次DHAP（地塞米松、阿糖胞苷、顺铂）化疗后早期复发的PTCL患者，接受了8个周期的单药治疗（Romidepsin）后再次接受allo-HSCT，29 d后达到完全嵌合状态，随访14个月无aGVHD及复发。同样，Bethany等[44]报道了1例CD30⁺ALK⁺且染色体t（2;5）的ALCL儿童，接受自体、异体移植后均复发的患者。在完成5个疗程BV单药治疗后，随访7个月，患者仍处于CR状态，供体细胞完全植入。虽然ALK⁺ALCL患者经积极化疗普遍预后较好，但接受移植后复发的患者往往提示预后较差[45]。BV作为单药治疗移植后复发的ALCL患者获得持久缓解，病例数虽少，但可以从中看出BV靶向治疗的有效性。由于这些新药均在积极研究和探索之中，尚缺乏大样本的临床研究，联合用于PTCL患者异体移植的研究甚少，新药在移植中的应用价值、治疗方案等还需要不断探索。

7．总结与展望：allo-HSCT可提高部分PTCL患者的长期生存，但由于其有较高的治疗相关死亡率，在PTCL患者中仍不作为一线治疗；但对于复发/难治患者，可凭借GVL效应诱导患者达到持续缓解状态，仍是改善预后的理想方法。如何有效安全地分离GVL及GVHD并取其平衡，是allo-HSCT的难题。供者NK细胞输注有望解决这一难点，但目前正处于临床研究的初始阶段。国内、外对PTCL患者进行allo-HSCT的研究正不断加深，联合新药的应用不断报道，最佳移植方案也在探索中，如何最大程度上利用allo-HSCT提高PTCL患者的长期生存尚需进一步的大规模前瞻性临床试验来探索。