淋巴瘤合并骨髓纤维化五例临床分析并文献复习

骨髓纤维化(myelofibrosis, MF)是一种骨髓造血组织中胶原增生，造血功能严重受到影响的一种骨髓增生疾病。恶性血液系统肿瘤合并MF临床少见，其中淋巴瘤合并MF则更为少见，其发生机制不明，尚无统一标准治疗方案。为提高对该病的认识及诊疗水平，现将我院5例淋巴瘤合并MF患者的临床资料分析如下，并进行相关的文献复习。

病例与方法

1．病例：2005年1月至2015年1月我院收治5例淋巴瘤合并MF患者，其中女2例，男3例，中位年龄为43(23~59)岁。非霍奇金淋巴瘤(NHL)3例[2例为外周T细胞性淋巴瘤(PTCL)，1例为弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)]。霍奇金淋巴瘤(HL)2例，1例为经典型富于淋巴细胞型(LRCHL)，1例为经典型淋巴细胞消减型(LDCHL)(表1)。

表1. 5例淋巴瘤合并骨髓纤维化(MF)患者临床资料.

例号	性别	年龄(岁)	病理分型	症状	肝脾肿大	WBC(×109/L)	HGB(g/L)	PLT(×109/L)	MF程度	JAK2V617F	治疗	随访时间(月)	随访结果
1	女	50	PTCL	发热、寒战	无	3.21	62	93	+++	−	4CHOP、4DICE叶酸、司坦唑醇	13	确诊合并MF后3个月死亡
2	女	59	DLBCL	乏力、消瘦、腹胀、盗汗	巨脾，肋缘下8 cm	1.32	42	83	+	−	6CHOP、沙利度胺、泼尼松维持治疗	96	病情稳定，随访中
3	男	43	PTCL	发热、齿龈出血	无	0.40	58	9	++	−	6CHOP	5	第6个疗程后死于脑出血
4	男	23	LRCHL	发热、鼻出血	脾大，肋缘下2 cm	1.32	93	84	+	−	司坦唑醇、IFN、6ABVD、2BEACOPP、2ABVD	38	治疗结束后12个月复发
5	男	38	LDCHL	发热、盗汗、颈部肿物	无	8.80	78	228	+	−	4ABVD、4EPOCH	84	完全缓解，随访中

注：该表中血常规均为合并骨髓纤维化时血常规，随访时间为患者就诊至死亡或随访结束时间(2015年6月)。PTCL：外周T细胞淋巴瘤；DLBCL：弥漫大B细胞淋巴瘤；LRCHL：经典型富于淋巴细胞型霍奇金淋巴瘤；LDCHL：经典型淋巴细胞消减型霍奇金淋巴瘤。CHOP：环磷酰胺、表柔比星、长春新碱、泼尼松；DICE：地塞米松、异环磷酰胺、顺铂、依托泊苷；ABVD：表柔比星、博来霉素、长春瑞滨、达卡巴嗪；BEACOPP：环磷酰胺、表柔比星、依托泊苷、长春新碱、达卡巴嗪、泼尼松、博来霉素；EPOCH：环磷酰胺、长春新碱、泼尼松、依托泊苷

2．治疗及转归：2例PTCL患者中1例给予4个疗程CHOP(环磷酰胺、表柔比星、长春新碱、泼尼松)方案和4个疗程DICE(地塞米松、异环磷酰胺、顺铂、依托泊苷)方案化疗，化疗后病情稳定，在治疗结束的第3个月患者出现血细胞减少，WBC 3.41×10⁹/L，HGB 78 g/L，经骨髓活检和JAK2 V617F基因检测诊断为MF，给予叶酸、司坦唑醇等治疗，效果不佳，3个月后死亡。另1例给予CHOP方案化疗，化疗第5个疗程出现血小板减少，PLT 82×10⁹/L，骨髓“干抽”，骨髓活检及JAK2 V617F等检查证实为MF，在第6个疗程化疗后血小板持续下降致脑出血死亡。1例DLBCL患者行6个疗程CHOP方案化疗，获得完全缓解(CR)。在获得CR后第5年患者出现血常规异常：WBC 1.32×10⁹/L，HGB 42 g/L，PLT 83×10⁹/L。经骨髓活检及JAK2 V617F基因检测诊断为MF，给予沙利度胺、泼尼松等治疗，血常规恢复，目前病情稳定，但一般情况较差。2例HL患者中1例以髋关节疼痛、血常规异常起病，骨髓活检示骨髓组织中广泛纤维化，网织纤维(+)，JAK2 V617F(−)，诊断为MF，给予司坦唑醇、干扰素等治疗2个月，骨痛未缓解，PET-CT检查示：全身多发代谢异常增高淋巴结，均考虑为淋巴瘤病灶。取淋巴结活检诊断为LRCHL。依次给予6个疗程ABVD(表柔比星、博来霉素、长春瑞滨、达卡巴嗪)、2个疗程BEACOPP(环磷酰胺、表柔比星、依托泊苷、长春新碱、达卡巴嗪、泼尼松、博来霉素)和2个疗程ABVD方案化疗，化疗后疾病稳定，血常规恢复正常。在治疗结束的12个月后右腹股沟淋巴结进行性增大，活检证实淋巴瘤复发，目前在治疗中。另1例初诊为Castleman病，仅行2个疗程COP(环磷酰胺、长春新碱、泼尼松)方案治疗，24个月后因颈部肿物再次入院，肿物活检诊断LDCHL，骨髓活检提示MF，JAK2 V617F正常，诊断为：LDCHL合并MF。依次给予4个疗程ABVD和4个疗程EPOCH(环磷酰胺、长春新碱、泼尼松、依托泊苷)方案化疗。第5个疗程结束后获得CR，目前病情稳定(表1)。

3．随访：随访截止时间为2015年6月，中位随访时间为47(5~96)个月。通过电话进行随访。

4．典型病例：

例1，女，50岁。2012年8月因“全身多发淋巴结肿大2个月余”入院。CT示：两侧锁骨上、腋窝、肺门及纵隔多发增大淋巴结。颈部右侧淋巴结活检病理：PTCL，非特指型；Ki-67(+)(20%～60%)，CD20(−)，CD79(−)，CD3(+)，CD43 (+)，CD5 (+)，CD30(−)，CD10(+/−)，CD34(＋血管)，Cyclin D1(−)，MPO(−)，S-100散在，CK(−)，VIM(+)。TCR基因重排未检测到单克隆细胞。骨髓象未见明显异常。最终诊断为PTCL，非特指型，Ⅲ期，IPI评分2分。给予4个疗程CHOP方案及4个疗程DICE方案化疗，2及4个疗程后疗效均评估为部分缓解。2013年6月，患者因“发热、寒战”再次入院。血常规：WBC 3.21×10⁹/L，HGB 62 g/L，PLT 93× 10⁹/L。骨髓象：有核细胞增生减低，粒∶红为1.79。骨髓多次出现“干抽”现象。骨髓活检：有核细胞增生极度活跃(>90%)，粒/红比例大致正常；巨核细胞数量在正常范围内，胞体小；淋巴细胞散在分布；间质胶原纤维增生，网织纤维(+++)(图1)。JAK2 V617F基因检测阴性。诊断为PTCL合并MF。予抗感染、输注红细胞及血小板等治疗后，体温恢复正常，同时给予叶酸、司坦唑醇等治疗，血三系仍持续低下，一般情况差，患者放弃治疗，出院3个月后死亡。

图1. 例1(外周T细胞淋巴瘤合并骨髓纤维化患者)骨髓活检检查结果(HE染色，A：×100，B：×400).

例5，男，38岁。2008年6月因“胸部刺痛感5 d”入院。胸部CT：右上纵隔软组织影，5.1 cm×4.7 cm。肿块穿刺活检：可见淋巴结结构，组织细胞增生，大量浆细胞浸润。免疫组化：CD20 (+)，CD79a(滤泡+)，CD138(+)，Ki-67阳性率<10%，CD3、CD45RO散在细胞(+)，CD21(−)，CD30(−)，诊断为Castleman病(浆细胞型)。仅行COP方案化疗2个疗程。2010年6月患者因“间断发热伴颈部肿物”再次入院，B超检查示：颈部、腋下、腹膜后可见多个大小不等肿大淋巴结，最大者2.7 cm×2.1 cm。胸部CT示：右上纵隔软组织影，约3.1 cm×2.5 cm。行颈部肿物活检示：LDCHL；免疫组化：CD20(+)，CD79a(+)，CD3(+)，Ki-67阳性率20%，Pax-5(+)，CD45R0(+)，CyclinD1(灶+)，CD15 (−)，EBV (+)，CD30(+)，bcl-2(−)，CD10(+)，CD23(灶+)，CD21(±)，CD68(+)，ALK(−)。血常规：WBC 5.1×10⁹/L，HGB 116 g/L，PLT 173× 10⁹/L。髂骨及胸骨多处穿刺稀释。骨髓活检：细胞间可见纤维组织增生，网织纤维(+)。JAK2 V617F基因正常。诊断为HL, LDCHL，ⅣB期，合并MF。给予4个疗程ABVD方案化疗后，复查B超示全身浅表和腹腔肿大淋巴结基本消失，骨髓穿刺及活检均未见异常。疗效评价为部分缓解。继续给予4个疗程EPOCH方案巩固化疗。患者在第5个疗程化疗后，复查CT示右上纵隔未见软组织肿块，B超示全身未见肿大淋巴结，疗效评估为CR。现仍在随访中。

讨论

MF是一种由于骨髓造血组织中胶原增生，其纤维组织严重地影响造血功能所引起的一种骨髓增生性疾病。MF常合并造血系统恶性肿瘤，如巨核细胞白血病、慢性髓性白血病和毛细胞白血病，然而，恶性淋巴瘤合并MF非常罕见，目前国内外个案病例报道共约100例。本中心从2005年至2015年10年期间共收治5例恶性淋巴瘤合并MF患者，其中HL 2例，NHL 3例，仅1例HL患者达到CR，余预后均较差。

目前尚无研究证实淋巴瘤与MF之间的关系。有人认为MF是淋巴瘤侵犯骨髓的结果，而本组2例合并MF的HL患者中，1例在淋巴瘤诊断前便诊断为MF，另1例在诊断淋巴瘤同时伴有MF，可见MF不仅可以后于淋巴瘤发生，也可以同时或早于淋巴瘤发生。另淋巴瘤合并MF的发生率与淋巴瘤分型亦有关系，本组5例患者中，3例为NHL(其中2例为PTCL)，2例为HL。这一结果与文献[1]报道一致。

与原发性MF相比，淋巴瘤合并MF患者肝脾多无明显肿大或轻度肿大，发病年龄早，且外周血三系减少而无全血细胞增生期，JAK2 V617F多阴性，有一定临床鉴别意义[2]。结合本组5例患者及文献[3]的报道，淋巴瘤合并MF时临床表现以贫血、血小板减少为主。大多数淋巴瘤患者合并MF时，常因二系或三系血细胞减少，骨髓干抽，行骨髓活检发现MF，但常因取材的局限性可出现假阴性。而对于一些仅可检测到MF的早期淋巴瘤患者，常因无明显肿大淋巴结、肿物活检及骨髓穿刺未能检测到淋巴瘤细胞而被漏诊。有研究显示，PET-CT在淋巴瘤诊断，且在其骨髓浸润诊断方面均有较高的敏感性和特异性[4]–[5]。故在疑为合并淋巴瘤的MF患者，PET-CT检查可辅助淋巴瘤的诊断。

到目前为止，普遍认为细胞因子异常在淋巴瘤合并MF中具有重要作用，如血浆转化生长因子β(TGF-β)、血小板衍化生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(b-FGF)及可溶性IL-2受体[6]、ENREF-1、IL-6、TNF-α、IL-1β[7]等。曾有报道，快速发展为MF的PTCL患者TGF-β水平增加，而TGF-β增加可能是对异常T淋巴细胞的一种抑制反应[8]，这可以解释NHL合并MF中T细胞淋巴瘤相对较为多见。有学者推测是淋巴瘤细胞诱导了MF的发生，淋巴瘤细胞通过诱导其周围细胞如单核细胞分泌PDGF[9]，刺激纤维母细胞增殖，从而促使MF的发生。也有研究认为，升高的TGF-β、b-FGF来源于淋巴瘤细胞本身，可促进纤维母细胞的增殖及骨髓胶原的合成，从而诱发导致MF[10]–[11]。

合并MF的淋巴瘤患者预后差，且其预后与淋巴瘤病理类型密切相关，NHL合并MF较HL合并MF者预后差，病死率高[11]–[13]。PTCL合并MF较其他类型的淋巴瘤多见，且其发病急、病程短，预后很差。本组5例患者中，2例HL合并MF患者，1例目前仍在治疗中，另1例已临床观察7年，一直处于CR。而2例PTCL合并MF后，在短期病情恶化，生存时间仅为13和5个月。1例DLBCL合并MF后，虽给予沙利度胺、泼尼松等治疗后病情稳定，但其一般情况差。

淋巴瘤合并MF尚无标准的治疗方案。因MF发生与淋巴瘤疾病本身密切相关，现主要采用针对淋巴瘤的联合化疗。化疗后MF的改善情况，也可作为淋巴瘤疗效的参考标准[8]，MF程度降低或消失，提示骨髓造血功能改善，同时也提示淋巴瘤得到相应控制。但多数患者淋巴瘤仍会出现复发或进展。除化疗外，相关研究显示，免疫调节剂如来那度胺、沙利度胺在NHL和MF中均具有一定疗效[14]，且关于HL的免疫疗法近年来也取得了一些进展[15]–[16]。免疫疗法对肿瘤细胞的特异性强，不良反应小，也不失是一个治疗选择。为提高该病治愈率及长期生存率，常规化疗缓解后，如患者条件允许，建议尽早行异基因造血干细胞移植治疗[17]。