自体造血干细胞移植治疗老年淋巴瘤19例的疗效及安全性

自体造血干细胞移植（auto-HSCT）是淋巴瘤的重要治疗手段之一[1]。老年淋巴瘤患者骨髓储备功能不佳，难以采集到理想数量的造血干细胞，限制了auto-HSCT的开展；另一方面，老年患者常常存在冠心病、糖尿病等合并症，也给auto-HSCT治疗过程增加了很多困难。本研究对19例年龄>60岁接受auto-HSCT的淋巴瘤患者进行回顾性研究，探讨auto-HSCT治疗老年淋巴瘤患者的疗效及安全性，为进一步开展临床实践提供参考。

病例与方法

1．病例：2014年1月至2016年12月294例淋巴瘤患者在北京大学肿瘤医院接受auto-HSCT，19例（6.5%）年龄>60岁的患者纳入本研究，男16例，女3例，中位年龄61（60~68）岁。初治淋巴瘤11例，复发难治淋巴瘤8例。病理类型：弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）14例，霍奇金淋巴瘤（HL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、血管免疫母T细胞淋巴瘤（AITL）、NK/T细胞淋巴瘤（NK/TCL）、转化型淋巴瘤（结节性淋巴细胞为主型HL转化为DLBCL）各1例。13例（68.4%）合并基础疾病：糖尿病6例、高血压病4例、陈旧性心肌梗死1例、慢性肾炎肾萎缩1例、慢性乙型肝炎1例。移植前基线资料见表1。

表1. 19例老年淋巴瘤患者auto-HSCT前的基线资料.

例号	性别	年龄（岁）	病理类型	初治	利妥昔单抗为基础的治疗	移植前化疗周期数	放疗	移植前疾病状态
1	男	61	AITL	初治	否	8	否	CR
2	男	61	DLBCL	初治	是	8	否	PR
3	男	60	MCL	初治	是	8	否	CR
4	男	61	DLBCL	初治	是	8	否	CR
5	男	61	DLBCL	初治	是	7	否	CR
6	男	60	DLBCL	初治	是	8	否	CR
7	女	61	DLBCL	初治	是	8	否	CR
8	女	60	DLBCL	初治	是	6	否	CR
9	男	68	DLBCL	初治	是	6	否	CR
10	男	66	DLBCL	初治	是	7	否	CR
11	男	64	DLBCL	初治	是	4	否	PR
12	男	63	TL	复发	是	17	否	PD
13	男	63	HL	复发	否	12	否	PD
14	女	62	DLBCL	复发	是	6	否	CR
15	男	60	DLBCL	复发	是	6	是	PR
16	男	63	DLBCL	复发	是	12	否	CR
17	男	63	NK/TCL	复发	否	10	是	CR
18	男	60	DLBCL	复发	是	10	否	CR
19	男	66	DLBCL	复发	是	10	是	CR

注：AITL：血管免疫母T细胞淋巴瘤；DLBCL：弥漫大B细胞淋巴瘤；TL：转化型淋巴瘤；HL：霍奇金淋巴瘤；MCL：套细胞淋巴瘤；NK/TCL：NK/T细胞淋巴瘤；CR：完全缓解；PD：疾病进展；PR：部分缓解

2．预处理方案：13例患者预处理参照欧洲血液与骨髓移植组（EBMT）推荐方案[2]，其中8例采用BEAM方案（卡莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+马法兰），5例采用CBV方案（环磷酰胺+卡莫司汀+依托泊苷）；另外6例预处理采用BEAC方案（卡莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+环磷酰胺）[3]。CD34⁺细胞采集量<0.5×10⁶/kg者，预处理方案剂量减少25%。

3．造血干细胞的动员、采集和回输：造血干细胞动员前中位化疗周期数为6（4~15）个，其中初治组为6（4~7）个，复发难治组为9.5（4~15）个。16例采用化疗+粒细胞集落刺激因子（G-CSF）方案动员，3例采用G-CSF方案动员，中位采集天数为3（3~5）d。1例复发难治患者进行挽救动员采集（首次动员方案为化疗+G-CSF，采集CD34⁺细胞0.06×10⁶/kg；挽救动员时间为首次采集后1个月，动员方案为G-CSF，采集CD34⁺细胞2.41×10⁶/kg）。回输CD34⁺细胞中位数为1.29（0.06~5.86）×10⁶/kg。

4．植入标准：中性粒细胞植入定义为中性粒细胞绝对计数>0.5×10⁹/L连续3 d；血小板植入定义为PLT>20×10⁹/L连续7 d且脱离血小板输注。

5．疗效判断：根据Cheson评效标准[4]，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。

6．随访：采用门诊及电话随访方式。移植后6周开始随访，每3~4个月1次随访2年，此后每6个月随访1次至5年。随访截止时间为2017年12月31日。

无进展生存（PFS）期：造血干细胞回输至原发性或继发性植入失败、疾病进展、死亡或末次随访的时间。总生存（OS）期：造血干细胞回输至死亡或末次随访的时间。

7．统计学处理：采用SPSS19.0软件进行统计学分析，计数资料的比较采用χ²检验，计量资料的比较采用t检验，中位数的比较采用非参数检验，生存分析采用Kaplan-Meier法，P<0.05为差异具有统计学意义。

结果

1．植入情况：1例于造血干细胞回输后第2天发生血流感染死亡，其余18例患者中性粒细胞与血小板成功植入，中性粒细胞植入中位时间为11（8~18）d，血小板植入中位时间为12（9~35）d。

2．治疗反应与生存：移植后总有效率为63.1%（12/19），其中CR率为57.9%（11/19），PR率为5.2%（1/19），见表2。至随访截止，5例患者出现疾病进展，4例患者死亡；全组的中位PFS、OS时间分别为18.4（0.1~47.5）个月、21.9（0.1~47.5）个月，预计2年PFS、OS率分别为64%、82%。初治组、复发难治组预计2年PFS率分别为90%、21%（P=0.010），预计2年OS率分别为90%、69%（P=0.515）。

表2. 19例老年淋巴瘤患者auto-HSCT的治疗结果及转归.

例号	预处理方案	回输CD34+细胞（×106/kg）	中性粒细胞植入时间（d）	血小板植入时间（d）	移植后疗效	转归	PFS（月）	OS（月）
1	BEAM	0.25	14	35	CR	存活	20.8	20.8
2	CBV	3.40				死亡	0.1	0.1
3	BEAM	2.80	9	9	CR	存活	9.5	9.5
4	BEAM	2.29	8	11	CR	存活	12.1	12.1
5	BEAC	0.28	18	25	PD	死亡	19.0	24.0
6	BEAM	0.97	11	11	CR	存活	42.9	42.9
7	BEAC	0.07	15	18	CR	存活	45.2	45.2
8	BEAM	1.23	13	19	CR	存活	33.0	33.0
9	BEAM	0.96	11	18	CR	存活	35.4	35.4
10	BEAC	2.26	9	11	CR	存活	38.8	38.8
11	BEAC	0.60	16	16	CR	存活	47.5	47.5
12	BEAC	0.43	11	11	PD	存活	2.2	25.8
13	CBV	2.41	12	12	PR	存活	5.3	5.3
14	CBV	1.43	9	9	CR	死亡	3.2	3.2
15	CBV	0.36	10	12	PD	存活	5.2	9.1
16	BEAM	0.06	10	11	PD	存活	18.4	21.9
17	BEAM	1.71	11	13	PD	死亡	1.8	5.9
18	CBV	1.29	10	13	CR	存活	2.2	2.2
19	BEAC	1.45	10	10	CR	存活	32.1	32.1

注：CR：完全缓解；PR：部分缓解；PD：疾病进展；OS：总生存；PFS：无进展生存。BEAM：卡莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+马法兰；CBV：环磷酰胺+卡莫司汀+依托泊苷；BEAC：卡莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+环磷酰胺。例2于造血干细胞回输后第2天死于血流感染，未评估疗效

3．移植相关并发症：1例患者（例2）发生血流感染，于造血干细胞回输后第2天死亡；1例患者（例14）出现间质性肺炎，于移植后3个月死亡；1例患者出现心房颤动，治疗后好转。

讨论

随着医疗技术的进步和支持治疗手段的提高，年龄已经不再成为影响auto-HSCT的决策因素。日本的一项全国调查[5]显示，1993–2010年共有484例老年复发难治DLBCL患者接受了auto-HSCT，中位年龄64（60~78）岁，其中60~64岁组271例（56%）、65~69岁组174例（36%）、≥70岁组39例（8%）；该研究还发现，2000年之前仅有22例老年患者接受auto-HSCT，而2000–2005年则上升到93例，2006年之后则激增到369例。Nivison-Smith等[6]回顾性分析2005–2013年澳大利亚和新西兰共1 503例HSCT患者，发现≥ 60岁者在allo-HSCT中占11.5%，在auto-HSCT中占38.6%；在auto-HSCT中，老年患者的构成比随着年代的推移而逐渐增多（2005–2008年为34.5%、2009–2012年为40.2%、2013年则为45.4%）。本研究纳入的19例≥ 60岁的auto-HSCT患者仅占到2014–2016年移植总数的6.5%，与国外的差距悬殊，提示国内在老年淋巴瘤auto-HSCT数量方面依然有很大的提升空间。

老年淋巴瘤患者进行auto-HSCT可以得到很好的获益。Davison等[7]报告的多中心研究纳入619例复发难治淋巴瘤患者，其中177例患者年龄>60岁，先给予GDP或DHAP挽救化疗3周期，有效者行auto-HSCT；≤60岁组、>60岁组的总有效率分别为43.0%、48.6%，接受auto-HSCT的比例分别为49.8%、50.3%，4年OS率分别为36%、40%，差异均无统计学意义。Sun等[8]分析了107例年龄>70岁接受auto-HSCT的淋巴瘤患者，中位年龄为72（70~79）岁，其中DLBCL占59%，随访20个月，预计2年PFS率、OS率分别为58%、65%，提示即使年龄超过70岁的淋巴瘤患者，依然可以从auto-HSCT治疗中获益。本研究中，老年淋巴瘤患者auto-HSCT后的总有效率为63.1%，其中CR率为57.9%，但是初治组的疗效明显高于复发难治组，两组的CR率分别为81.8%（9/11）和25.0%（2/11），初治组的预计2年PFS率也明显优于复发难治组，提示老年初治淋巴瘤患者从auto-HSCT中获益更大。

年龄是影响CD34⁺细胞采集成功率非常重要的因素，也是制约老年淋巴瘤患者auto-HSCT的瓶颈。Musto等[9]进行的多中心研究纳入1 348例进行自体造血干细胞采集的患者，采集失败率（CD34⁺细胞<2×10⁶/kg）为12.4%，其中<60岁、≥60岁组的采集失败率分别为10.15%、15.54%，多因素分析显示年龄和血液学毒性是预测干细胞采集失败的危险因素。本研究中首次动员后CD34⁺干细胞采集≥2×10⁶/kg的比例仅为31.6%，明显低于国外的研究报道，考虑可能的原因在于：①42.1%（8/19）为复发难治患者，多次化疗后的造血干细胞损伤导致采集失败率增加；②本研究是一个小样本量的研究，不排除选择偏倚；③东西方人种的差异也是需要考虑的因素。

值得注意的是，老年淋巴瘤患者进行自体造血干细胞采集时的成功率略有降低，但是对造血干细胞植入的影响不大。Dahi等[10]研究了202例年龄>60岁的非霍奇金淋巴瘤患者，均给予auto-HSCT，结果CD34⁺细胞采集数为5.0（1.5~14.7）×10⁶/kg，中性粒细胞植入时间为10（7~16）d。Hermet等[11]对81例年龄>70岁auto-HSCT的非霍奇金淋巴瘤患者进行研究，中性粒细胞和血小板的中位植入时间分别为12（9~76）d、12（0~143）d。本组患者的中性粒细胞和血小板的植入时间并未受到明显影响，提示即使在干细胞采集量较少的前提下，老年患者进行auto-HSCT依然是可行的。

老年淋巴瘤患者进行auto-HSCT时的合并症较多，需要临床医生更加谨慎地处理。Belete等[12]对比了67例≥60岁和77例40~59岁auto-HSCT患者的移植相关不良反应，结果两组的3~5级不良反应发生率分别为84%、67%，其中感染发生率分别为64%、44%，多因素分析提示老年与3~5级毒性的风险升高具有相关性。本研究中治疗相关死亡率高达10.5%（2/19），提示老年淋巴瘤患者auto-HSCT时应该重视移植并发症的问题，而在移植前采用查尔斯合并症指数[13]或者造血干细胞移植合并症指数[14]对患者进行评分，可能会较好地预测移植相关死亡的危险程度。

总之，本研究是一个小样本量的回顾性研究，提示老年淋巴瘤进行auto-HSCT依然有很好的临床获益，但是对这部分人群应格外关注移植相关并发症，在权衡治疗带来的获益和风险的前体下制定个体化治疗策略。

Funding Statement

基金项目：北京市医院管理局临床医学发展专项经费（XMLX201502）；首都卫生发展科研专项基金（2018-1-2151）；CSCO-齐鲁肿瘤研究基金（Y-Q2017-035）