病历摘要
患者，男，45岁。因“双下肢无力伴浅表淋巴结无痛性肿大4个月余”于2014年8月31日入院。患者2014年4月下旬无明显原因出现双下肢无力，伴全身浅表淋巴结无痛性肿大，最大约1.5 cm×1.5 cm，质韧，局部无红肿疼痛，无皮肤破溃，自觉体温正常，无盗汗、纳差，无咳嗽、咯痰，无头痛、头晕，无恶心、呕吐等不适，未予重视。其后双下肢无力、淋巴结肿大逐渐加重，伴低热、消瘦、困倦，体温最高达38 °C，3个月内体重减轻10 kg。患者2014年7月16日至当地医院就诊，头颅CT：无明显异常；腹部B超：脾脏45 mm×137 mm；心电图：Ⅱ度房室传导阻滞；增强CT：颈部双侧、双侧腋窝、腹股沟、纵隔、肝门区、腹膜后、双侧髂血管旁多发肿大淋巴结；血常规：WBC 6.58×109/L、HGB 91 g/L、PLT 61×109/L；肝功能：白蛋白23.4 g/L、球蛋白67.8 g/L、LDH 120 U/L；电解质：Na+ 121 mmol/L、Cl− 89 mmol/L；超敏C反应蛋白(CRP) 42 mg/L；颈部右侧淋巴结穿刺病理：淋巴滤泡反应性增生。患者精神状态一般，食欲可，大小便正常。患者2010年至2014年每隔3~4个月至非洲工作6个月，自诉无疫源接触史，无粉尘、有毒化学物质、放射性物质接触史；吸烟20余年，平均每日20支；饮酒20余年，多饮白酒，平均每日5两。自2014年7月停止吸烟饮酒。自诉无冶游史。既往史及家族史无异常。
入院查体：体温38.2 °C，中度贫血貌，神清，全身皮肤无黄染、无瘀点及瘀斑，胸前区可见数个虫咬样皮损，双侧腋窝、腹股沟及颈部双侧可触及多枚肿大淋巴结，以双侧腋窝内侧群为著，最大约3.0 cm×1.5 cm，质韧，无触痛，活动度可。双侧呼吸音清晰，未闻及干湿性啰音。心律不齐，窦性节律，未闻及瓣膜杂音，无心包摩擦音。腹软，全腹无压痛、反跳痛及肌紧张，未触及包块，肝脾肋缘下未触及，肠鸣音正常。脊柱及四肢关节无异常。双下肢肌力Ⅳ级，肌张力正常，腱反射稍亢进，病理征Babinski征、Chaddock征阳性，脑膜刺激征阴性。
辅助检查：血常规：WBC 5.8×109/L，淋巴细胞占0.459，单核细胞占0.119，中性粒细胞占0.392, HGB 86 g/L，红细胞压积0.31 %，红细胞平均体积76.9 fl，红细胞平均血红蛋白含量25.8 pg，红细胞平均血红蛋白浓度340 g/L，PLT 132×109/L。肝肾功能及电解质：白蛋白27 g/L、球蛋白63 g/L、Na+ 124 mmol/L、Cl− 87 mmol/L，余未见异常。空腹血糖4.9 mmol/L，糖化血红蛋白5.5%，总胆固醇2.61 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇1.27 mmol/L。尿、粪常规正常。免疫球蛋白：IgG 34.8 g/L、IgA 4.82 g/L、IgM 27.5 g/L，血清免疫固定电泳阴性。出凝血功能正常。巨细胞病毒、EB病毒、单纯带状疱疹病毒抗体IgG、IgM均阳性；梅毒抗体可疑阳性；梅毒血浆反应素阴性。乙肝二对半均阴性。巨细胞病毒、EB病毒、乙肝病毒DNA均阴性。红细胞沉降率(ESR)116 mm/1 h；CRP 17.3 mg/L；叶酸、维生素B12、铁蛋白正常。头颅磁共振成像(MRI)示透明隔间腔；双侧筛窦炎。心脏彩超示左房偏大，二、三尖瓣少量反流，左室收缩功能正常，心包腔少量积液。超声：肝囊肿，脾大，腹膜后、腹股沟、腋窝、颈部淋巴结肿大(最大约1.8 cm×3.5 cm)。胸部CT平扫未见明显异常。
第一次临床讨论
患者为中青年男性，起病隐匿，病程较长。患者有双下肢无力、全身浅表淋巴结肿大和发热等三方面临床表现，鉴别诊断需要考虑：
1．双下肢无力：患者以双下肢无力为起病症状，偶有麻木、脚踩棉花感，外院头颅CT未见明显异常。本次入院需要明确头颅有无实质性改变以及脑脊液生化变化，同时需要仔细鉴别其病因。
(1)中枢神经系统感染：患者病程中出现全身浅表淋巴结肿大以及发热，不能排除中枢神经系统感染的可能性。但头颅影像学检查未发现明显异常，可进一步行脑脊液检查，并完善相关病原学和免疫学检查。
(2)多发性硬化：多发性硬化是最常见的一种中枢神经系统脱髓鞘疾病，好发于青壮年，慢性病程，临床症状随受损部位不同而异，可以表现为单肢或多肢的无力或麻木。进一步行头颅MRI、诱发电位以及常规脑脊液检查，必要时可行寡克隆区带的检测。
(3)风湿免疫病累及中枢神经系统：风湿免疫病急性期或终末期出现中枢神经系统症状，少数也可作为疾病的首发症状。往往表现各种精神障碍，如躁狂、强迫观念等，也可以表现为多种神经系统症状，如颅内压增高、脊髓炎等，并出现相应的症状，如头痛、恶心、呕吐等。本例患者ESR显著增高，神经系统症状表现为双下肢无力，体格检查双下肢肌力Ⅳ级，肌张力正常，腱反射稍亢进，病理征Babinski征、Chaddock征阳性，脑膜刺激征阴性。可进一步行腰椎穿刺、脑脊液检查，筛查风湿免疫指标以明确诊断。
2．淋巴结肿大：本例患者全身多发淋巴结肿大，并进行性增大，首先要考虑淋巴瘤的可能性。但外院淋巴结穿刺病理提示为淋巴滤泡反应性增生，故目前不能作出淋巴瘤的诊断。该患者的淋巴结肿大可能是继发于感染、肿瘤以及其他疾病的反应性增生，此外不能排除Castleman病等其他淋巴组织增生性疾病可能。下一步可再次进行淋巴结活检，明确淋巴结性质。
3．发热：患者病程中出现发热，无畏寒、寒战，体温波动于38.0~38.5 °C。发热的原因主要考虑感染性和非感染性疾病两个方面，主要包括：
(1)常见病原菌的感染，如细菌、真菌和病毒等感染，特别注意少见病原体如结核杆菌、其他分支杆菌、肺孢子虫菌、寄生虫等。患者主要表现为持续低热，体格检查及影像学检查未发现感染病灶。患者多种病毒IgM抗体阳性，但相应的病毒DNA检测阴性，考虑为血清IgM多克隆增加导致的假阳性。可进一步行血培养、结核感染酶联免疫斑点(T-SPOT)、真菌相关微生物检测，包括1,3-β-D-葡聚糖试验(G试验)、半乳甘露聚糖试验(GM试验)。必要时可用抗菌谱较广的药物进行试验性抗感染治疗。
(2)非感染性疾病主要包括：①自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮(SLE)等。患者免疫球蛋白以IgM升高为主，免疫固定电泳阴性，ESR增高，需要考虑自身免疫性疾病可能。自身免疫性疾病如累及中枢神经系统时还会出现多种神经系统症状，如嗜睡、癫痫发作等。因此还需要完善风湿免疫相关检查，包括抗体、补体，脑脊液寡克隆蛋白等。②血液肿瘤，如淋巴瘤。本例患者为中青年男性，结合全身浅表淋巴结无痛性肿大、低热、乏力，首先应考虑淋巴瘤可能；如淋巴瘤累积中枢神经系统也能解释神经系统体征，但淋巴结活检不支持。除了淋巴瘤外，结合患者贫血、球蛋白升高、神经系统体征，POEMS综合征亦需考虑。目前已再次行浅表淋巴结活检，并完善全身PET-CT、头颅MRI、LDH、骨髓形态学、骨髓活检、骨髓细胞免疫表型以及染色体核型分析等检测。③实体肿瘤。患者以多发淋巴结肿大伴双下肢无力为主要表现，病程中伴有消瘦，不能排除实体肿瘤转移的可能性。申请肿瘤标志物检测，必要时完善PET-CT检查，明确有无实体肿瘤。
下一步工作主要集中在寻找发热原因，给予广谱抗生素经验性抗感染治疗，并完善相关检查：腋窝淋巴结活检病理提示淋巴滤泡反应性增生，免疫组化提示浆细胞反应性增生(图1)。寄生虫全套及疟原虫检查均阴性。T-SPOT阴性。肿瘤标志物：AFP、SCC、PSA均阴性。头颅增强MRI示透明隔间腔，双侧筛窦炎。脑脊液压力120 mmH2O；脑脊液常规：无色，透明，细胞总数100×106/L，白细胞90×106/L，单核细胞85%，多核细胞15％；脑脊液生化：蛋白(+＋)，葡萄糖1.0 mmol/L，氯化物103 mmol/L，总蛋白1.61 g/L。风湿免疫指标：ESR 116 mm/h，抗β2-糖蛋白1抗体>200 000 RU/L，抗核抗体核仁型和胞浆型均为阳性，抗心磷脂抗体>120 000 RU/L。TSH、FT3、FT4、甲状腺球蛋白正常范围。促甲状腺受体抗体6 490 U/L，抗甲状腺球蛋白抗体123 800 U/L，甲状腺过氧化物酶抗体122 200 U/L。尿蛋白定量、血清游离轻链阴性。骨髓象：骨髓有核细胞增生明显活跃，外周血淋巴细胞比例增高；骨髓活检：增生明显活跃，骨髓免疫表型无明显异常。全身PET-CT检查：全身多发淋巴结肿大(SUVmax=5.4)，脾大，脾脏弥漫性代谢增高(SUVmax=2.8)。
图1. 淋巴结活检病理结果.
A：HE染色，×40；B：CD38，×200；C：Ki-67；D：CD10，×200
第二次临床讨论
结合患者的临床表现和进一步的检查结果分析患者病情。
1．双下肢无力：患者脑脊液白细胞升高，以单核细胞为主，葡萄糖降低，蛋白升高，免疫球蛋白指数<0.7，说明血脑屏障被破坏，脑脊液中球蛋白增高直接来源于血液。患者多种病毒IgM、梅毒抗体、风湿免疫指标抗β2-糖蛋白1抗体、抗核抗体核仁型、胞浆型、抗心磷脂抗体阳性，但无相应风湿免疫疾病表现，可能是外周血多克隆IgM升高干扰导致的假阳性。
2．淋巴结肿大：患者有无痛性多发淋巴结肿大，全身PET-CT提示多发淋巴结肿大，SUVmax5.4，但两次淋巴结活检均提示反应性增生，以浆细胞增生为主，可以部分解释患者多克隆IgM增多。因此目前没有证据支持淋巴瘤诊断。患者有贫血、多克隆IgM升高，血清免疫固定电泳阴性，骨髓活检中未见骨髓瘤细胞，尿蛋白定量阴性，血清游离轻链阴性，影像学无骨质破坏表现，故淋巴瘤、骨髓瘤、白血病等可基本排除。
3．发热：患者白细胞、中性粒细胞比例基本正常，影像学无明确感染病灶，淋巴结病理、T-SPOT等结果可基本排除细菌、病毒、真菌、结核等感染性疾病。目前主要考虑诊断：①Castleman病：患者有多发淋巴结肿大、脾大、贫血、低白蛋白血症，IgM升高，骨髓象正常，自身免疫抗体部分阳性，符合该病表现，但淋巴结病理不符；②POEMS综合征：患者目前存在神经系统症状(双下肢无力、脑脊液异常)、脏器肿大(脾大)，但IgM经过免疫固定电泳鉴定为多克隆增多，与POEMS综合征不符合。
第三次临床讨论
患者予纠正电解质紊乱、甲钴胺营养神经等治疗，经广谱抗生素治疗仍有发热，热型无规律。双下肢无力较前加重，伴疲乏困倦，反应迟钝，言语含糊不清，较易入睡，呼之能醒。双下肢肌电图未见明显异常。
至此，该患的临床特点可总结为：①中低度热伴多发淋巴结肿大、脾大；②病变累及神经系统(脑脊液改变、双下肢无力、嗜睡)；③多克隆IgM增高；④消耗严重：消瘦、贫血、低白蛋白血症；⑤脑脊液细胞增多，以单核细胞为主，蛋白增加。入院后患者中枢神经症状进一步进展，终日疲乏困倦，较易入睡；结合患者在非洲工作经历，并有蚊虫叮咬史，不能排除非洲特有寄生虫感染或热带病可能。
2014年9月9日外周血涂片中找到非洲锥虫锥鞭毛体(图2)，并通过PCR进一步确认为布氏冈比亚锥虫。从一元论的角度出发，锥虫感染可以解释患者一系列的临床症状，如淋巴结肿大、脾肿大、中枢神经系统症状以及脑脊液相应改变，实验室检查表现为ESP增高，血浆白蛋白降低，IgM增高为主的免疫球蛋白升高为主的免疫反应。诊断明确后患者转至江苏省寄生虫研究所进行治疗，经过1个疗程依氟鸟氨酸治疗后，嗜睡、发热症状好转，各项临床指标正在恢复中。
图2. 患者外周血涂片见非洲锥虫锥鞭毛体(箭头所示，HE染色，×500).
非洲锥虫病又称非洲睡眠病或嗜睡性脑炎，是一种由布氏锥虫经舌蝇(俗称采采蝇)叮咬而传播的人兽共患寄生虫病，在非洲撒哈拉南部多发。非洲锥虫病分为两种：冈比亚锥虫病分布于非洲西部和中部，又名中西非锥虫病；罗得西亚锥虫病分布于东部，故又名东非锥虫病。患者初期可以出现发热、皮疹和淋巴结肿大等非特异性症状(血液淋巴期)。随着疾病进展，锥虫可穿过血脑屏障进入中枢神经系统(脑膜脑炎期)，患者出现神志改变，注意力不集中，定向力丧失，最终发展为昏睡、昏迷并造成死亡。
本例患者是我国报道的首例输入性非洲锥虫病病例，虽经外周血涂片及PCR检测确诊，但诊断过程较为曲折。在本例的诊治中我们有以下体会：①随着我国经济的发展，境外旅游、文化交流、劳务输出越来越多，我国少见或罕见输入性寄生虫病发生越来越多，临床中遇到疑难病例需要开阔思路。②尽管现在检查手段很多，但病史的采集很重要，尤其是疫区居住或旅游史对于发热待查患者的诊断至关重要。再者免疫球蛋白升高尤其是IgM升高患者容易出现检验干扰导致多种抗体检测阳性，需要仔细分析判断。③患者最主要的临床表现很重要，正如此例患者虽有双下肢无力、发热、淋巴结肿大等表现，但疲乏困倦、较易入睡也很显著，就诊时如能关注到此点，再结合非洲蚊虫叮咬史，就容易联想到非洲锥虫病，可能会减少确诊时间，做到早期诊断。④由于此种疾病罕见，治疗药物不易获得，诊断明确后应及时转至相应机构进行治疗。
Funding Statement
基金项目：上海市卫生系统优秀青年人才培养计划（XYQ2011007）