Abstract
目的
评价国产甲磺酸伊马替尼(商品名昕维，江苏豪森药业股份有限公司产品)治疗新诊断慢性髓性白血病慢性期(CML-CP)患者的早期血液学、细胞遗传学、分子学反应和安全性。
方法
107例年龄≥18岁、初次确诊、除羟基脲外未接受其他任何抗CML治疗的CML-CP患者，给予国产甲磺酸伊马替尼400 mg每日1次治疗，评价3、6个月时的血液学、细胞遗传学和分子学反应及安全性。
结果
107例患者均治疗≥3个月，其中54例患者治疗≥6个月。治疗3个月时，完全血液学反应(CHR)率为98.1%(105/107)；57例进行了细胞遗传学检测的患者中47例(82.5%)获得主要细胞遗传学反应(MCyR)，其中20例(35.1%)获得完全细胞遗传学反应(CCyR)；106例进行了分子学检测的患者中77例(72.6%)国际标准化BCR-ABL转录本水平(BCR-ABLIS)≤10%，其中11例(10.4%) BCR-ABLIS≤0.1 %。治疗6个月时，CHR率为100%(54/54)；CCyR率为71.8%(28/39)；37例(68.5%) BCR-ABLIS≤1%，其中18例(33.3%)BCR-ABLIS≤0.1%。Ⅲ级白细胞减少、血小板减少和贫血发生率分别为19.5%、23.0％和13.8%，无Ⅳ级血液学不良反应发生。最常见的非血液学不良反应依次为水肿(74.7%)、恶心(48.3%)、骨关节痛(42.5%)、皮疹(36.8%)、腹泻(34.5%)、发热(23.0%)、肌肉痉挛(11.5%)和肝功能损害(3.4%)。无一例患者出现Ⅳ级非血液学不良反应。无药物毒性相关性死亡。
结论
国产甲磺酸伊马替尼初始治疗新诊断CML-CP的早期血液学、细胞遗传学和分子学反应优异，安全性良好。
Keywords: 白血病，髓系，慢性，BCR-ABL阳性, 治疗结果, 药物毒性, 伊马替尼，国产
Abstract
Objective
To evaluate the early hematologic, cytogenetic and molecular responses in newly diagnosed patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase (CML-CP) and initially treated with a generic imatinib (Xinwei), manufactured by Jiansu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd.
Methods
107 newly diagnosed patients of CML-CP, whose ages were above 18-year-old and who had never received any tyrosine kinase inhibitor (TKI) were treated with Xinwei 400 mg QD. The hematologic, cytogenetic and molecular responses were assessed at 3- and 6-month, and adverse effects were evaluated throughout the study.
Results
107 patients were treated with Xinwei for at least 3 months, 54 of them were treated for 6 months or more. At 3-month, the complete hematologic responses (CHR) rate were 98.1% (105/107); 47/57 (82.5%) patients achieved major cytogenetic response (MCyR), and 20/57 (35.1%) patients complete cytogenetic response (CCyR); BCR-ABLIS was ≤10% in 77/106 patients (72.6%), 11 of them (10.4%) achieved major molecular response (MMR, BCR-ABLIS was ≤0.1%). At 6-month, the CHR rate was 100% (54/54); 28/39 patients (71.8%) achieved CCyR; BCR-ABLIS was ≤1% in 37/54 patients (68.5%), 18 of them (33.3%) achieved MMR. The grade Ⅲ leukopenia, thrombocytopenia and anemia rates were 19.5%, 23.0% and 13.8%, respectively. No grade Ⅳ hematologic toxicity occurred. The common non-hematologic toxicities were edema (74.7%), nausea (48.3%), bone pain (42.5%), rash (36.8%), diarrhea (34.5%), fever (23.0%), cramp (11.5%) and impaired liver function(3.4%). No patient experienced grade Ⅳ non-hematologic toxicity. No adverse effects related death occurred.
Conclusion
Our results revealed the excellent early haematology, cytogenetic and molecular responses and safety of Xinwei in treating patients with CML-CP.
Keywords: Leukemia, myelogenous, chronic, BCR-ABL positive; Treatment outcome; Drug toxicity; Generic imatinib
甲磺酸伊马替尼是慢性髓性白血病(CML)的一线治疗药物[1]。北京大学人民医院随访10年的研究数据显示，伊马替尼治疗新诊断CML慢性期(CP)患者的6年总体生存(OS)率为96%[2]。IRIS研究显示8年预计无事件生存(EFS)率达81%，OS率达85%[3]。在CML Ⅳ研究中，10年无进展生存(PFS)率为82%，OS率为84%[4]。
伊马替尼仿制品的上市为患者提供了更多的治疗选择。然而伊马替尼仿制品在批准上市时，只有人体生物等效性数据，缺乏大样本量的临床数据。因此，我们开展这项多中心、前瞻性、单臂、观察性研究，评价在中国首仿并上市的国产伊马替尼初始治疗新诊断CML-CP患者的早期治疗反应和安全性，为临床使用伊马替尼仿制品提供循证医学证据。
病例和方法
1．病例：从全国12所BCR-ABL检测获得国际标准化(IS)转换系数的医院纳入病例，入选标准为6个月内诊断的CML-CP (WHO诊断标准)患者，年龄≥18岁，除羟基脲外未接受其他任何抗CML治疗。本研究获得各单位伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。
2．方法：所有患者均给予国产伊马替尼(商品名昕维，江苏豪森药业股份有限公司产品)400 mg每日1次口服。研究者可根据患者的不良反应酌情调整治疗剂量。基线时、开始服药后的3个月内每2周检测外周血细胞计数和白细胞分类1次；3个月后每个月检测1次。基线时、服药后3、6、12个月时检查骨髓细胞形态学、骨髓染色体、外周血或骨髓BCR-ABL转录本水平。骨髓染色体检查采用G显带技术，无分裂象细胞或骨髓干抽时，以荧光原位杂交(FISH)代替。BCR-ABL转录本水平采用实时定量RT-PCR法检测。
3．有效性评估：完全血液学反应(CHR)、细胞遗传学反应、分子学反应标准参照2015年美国综合癌症网络(NCCN)发布的CML诊疗指南[5]。
4．安全性评估：根据NCI/NIH常见毒性标准3.0版本进行分级。
5．统计学处理：数据采用SPSS 19.0软件进行统计分析。主要采用描述性统计，根据变量的类型采用不同的统计学指标。对于连续变量，采用中位数和最大、最小值描述，对于分类变量采用比例和百分比描述。
结果
一、患者特征
2013年12月至2014年10月，共纳入107例患者。观察截止至2015年1月，中位随访181 (93~418)d。107例患者均治疗≥3个月，其中54例患者治疗≥6个月，7例患者治疗≥12个月。患者基线特征见表1。
表1. 107例入组慢性髓性白血病慢性期患者的基线特征.
| 特征 | 数值 |
| 年龄[岁，M(范围)] | 44(18~75) |
| 男性[例(％)] | 61(57.0) |
| 诊断至开始治疗时间[d，M(范围)] | 15(0~178) |
| Sokar评分[例(％)] | |
| 低危 | 57(53.3) |
| 中危 | 27(25.2) |
| 高危 | 15(14.0) |
| 数据缺失 | 8(7.5) |
| 服药前外周血细胞计数及分类 | |
| WBC[×l09/L，M(范围)] | 16.8(1.1~405.0) |
| HGB[g/L，M(范围)] | 122(47~170) |
| PLT[×109/L，M(范围)] | 355(59~2 591) |
| 嗜碱粒细胞[M(范围)] | 0.02(0~0.14) |
| 原始细胞[M(范围)] | 0(0~0.10) |
| 服药前骨髓原始细胞[M范围)] | 0.030(0~0.090) |
| 脾肿大[例(%)] | |
| 有 | 58(54.2) |
| 无 | 45(42.1) |
| 数据缺失 | 4(3.7) |
二、治疗反应
1．3个月时治疗反应：107例患者治疗≥3个月，其中105例(98.1%)获得CHR。57例患者在3个月时进行了细胞遗传学检查，47例(82.5%)患者获得主要细胞遗传学反应(MCyR)，其中20例(35.1%)获完全细胞遗传学反应(CCyR)。106例患者在3个月时进行了BCR-ABL水平检测，29例(27.4%)患者BCR-ABLIS>10%，77例(72.6%)患者BCR-ABLIS≤10%(表2)。
表2. 国产伊马替尼治疗107例慢性髓性白血病慢性期患者3、6个月时治疗反应[获反应例数／检测例数(％)].
| 治疗反应 | 3个月 | 6个月 |
| 血液学 | ||
| CHR | 105/107(98.1) | 54/54(100.0) |
| 细胞遗传学 | ||
| MCyR | 47/57(82.5) | 37/39(94.9) |
| CCyR | 20/57(35.1) | 28/39(71.8) |
| BCR-ABLISa | ||
| >10% | 29/106(27.4) | 9/54(16.7) |
| >1%~≤10% | 49/106(46.2) | 8/54(14.8) |
| >0.1%~≤1% | 17/106(16.0) | 19/54(35.2) |
| ≤0.1% | 11/106(10.4) | 18/54(33.3) |
注：CHR：完全血液学反应；MCyR：主要细胞遗传学反应；CCyR：完全细胞遗传学反应。a3个月时26例患者采用骨髓标本检测BCR-ABL转录本水平，其余80例患者采用外周血标本检测。6个月时11例患者采用骨髓标本检测BCR-ABL转录本水平，其余43例患者采用外周血标本检测
2．6个月时治疗反应：54例患者治疗≥6个月，全部(100%)处于CHR。39例患者进行了细胞遗传学检查，37例(94.9%)患者获得MCyR，其中28例(71.8%)为CCyR。54例患者均进行了BCR-ABL转录本水平检测，37例(68.5%)患者BCR-ABLIS≤1%，BCR-ABLIS>1%~≤10％和>10％的患者分别有8例(14.8%)和9例(16.7%)(表2)。
3．12个月时治疗反应：7例患者治疗超过12个月，其中4例进行了细胞遗传学检查，处于CCyR和部分细胞遗传学反应(PCyR)的患者均为2例。7例患者均进行了BCR-ABL转录本水平检测，其中有4例患者BCR-ABLIS≤0.1%；2例患者BCR-ABLIS>0.1%~≤1％；1例患者BCR-ABL>10%。
4．疾病进展与生存：中位随访181(93~418) d, 5例(4.8%)患者进入到加速期(2例)或急变期(急髓变，3例)，中位进展时间为9(3~11)个月。3例患者Sokal评分高危，2例中危。5例患者基线特征、治疗和预后见表3。1例患者3个月时治疗失败，进展至急性髓系白血病而死亡。
表3. 5例国产伊马替尼治疗过程中疾病进展患者的基线特征、治疗与转归.
| 例号 | 性别 | 年龄(岁) | Sokal评分 | 诊断至服药时间(d) | 治疗反应 |
疾病进展 |
||||
| 3个月时 | 6个月时 | 类型 | 发生时间(月) | 治疗 | 转归 | |||||
| 1 | 男 | 36 | 中危 | 179 | 完全血液学反应；Ph+细胞：5%；BCR-ABLIS：5.1% | 完全血液学反应；Ph+细胞：5°，+Y；BCR-ABLIS：1% | 急髓变 | 9 | 转院 | 失访 |
| 2 | 男 | 65 | 高危 | 82 | 未获得完全血液学反应；Ph+细胞: 100%；BCR-ABLIS：57.2% | 急髓变 | 3 | 换用达沙替尼 | 死亡 | |
| 3 | 女 | 40 | 中危 | 170 | 完全血液学反应；Ph+细胞：5%；BCR-ABLIS：60% | 完全血液学反应；Ph+细胞：40%；BCR-ABLIS：25% | 急髓变 | 8 | 联合化疗 | 缓解 |
| 4 | 男 | 54 | 高危 | 82 | 完全血液学反应；Ph+细胞：75%；BCR-ABLIS：51% | 完全血液学反应；Ph+细胞：60%；BCR-ABLIS：30% | 加速期 | 9 | 昕维800 mg/d联合小剂量化疗 | 缓解 |
| 5 | 男 | 43 | 高危 | 1 | 完全血液学反应；Ph+细胞：60%；BCR-ABLIS：42% | 完全血液学反应；Ph+细胞：50%；BCR-ABLIS：35.3% | 加速期 | 11 | 昕维800 mg/d联合小剂量化疗 | 缓解 |
三、安全性评估
87例患者进行了药物不良反应评估。
1．血液学不良反应：17例(19.5%)患者发生Ⅲ级白细胞减少，20例(23.0%)患者发生Ⅲ级血小板减少，12例(13.8%)患者发生Ⅲ级贫血。白细胞和血小板计数的谷值分别为1.4(1.0~1.7)×109/L和30.2 (27.5~48.0)×109/L，短暂停药或减量后均可恢复。重新开始国产伊马替尼原剂量治疗后，7例患者再次出现严重且较为持久的血细胞减少，其中多数经持续减量(300 mg/d)后血常规逐渐恢复正常。无Ⅳ级血液学不良反应发生。
2．非血液学不良反应：常见的非血液学不良反应依次为水肿、恶心、骨关节痛、皮疹、腹泻、发热、肌肉痉挛和肝功能损害，多为Ⅰ~Ⅱ级，Ⅲ级非血液学不良反应少见，仅6例(6.9%)患者发生Ⅲ级皮疹(表4)。10例(11.5%)患者因皮疹停药，其中7例为Ⅱ级皮疹，3例为Ⅲ级皮疹。国产伊马替尼减量(300 mg/d)或中断治疗同时予以糖皮质激素，皮疹逐渐消失。恢复服用国产伊马替尼(减量或原剂量)后2例患者再次出现皮疹，联合小剂量糖皮质激素持续治疗，皮疹逐渐消退。无一例患者出现Ⅳ级非血液学不良反应。
表4. 国产伊马替尼治疗107例慢性髓性白血病慢性期患者非血液学不良反应发生情况[例(％)].
| 非血液学不良反应 | Ⅰ级 | Ⅱ级 | Ⅲ级 | 合计 |
| 水肿 | 65(74.7) | 0 | 0 | 65(74.7) |
| 恶心 | 29(33.3) | 13(15.0) | 0 | 42(48.3) |
| 骨关节痛 | 37(42.5) | 0 | 0 | 37(42.5) |
| 皮疹 | 17(19.5) | 9(10.3) | 6(6.9) | 32(36.8) |
| 腹泻 | 18(20.7) | 12(13.8) | 0 | 30(34.5) |
| 发热 | 15(17.2) | 5(5.7) | 0 | 20(23.0) |
| 肌肉痉挛 | 10(11.5) | 0 | 0 | 10(11.5) |
| 肝功能异常 | 2(2.3) | 1(1.1) | 0 | 3(3.4) |
四、剂量调整
停药或减量多数发生于治疗3个月内。截至治疗3个月时，1例(0.9%)患者因治疗失败停用国产伊马替尼；14例(13.1%)患者因不良反应短暂停药；8例(7.5%)患者因不良反应减量。中位国产伊马替尼剂量为400(300~400) mg/d。中位随访6个月时，4例(3.7%)患者因不良反应短暂停药，3例(2.9%)患者因不良反应减量。中位用药剂量为400(200~600)mg/d。
讨论
CML患者对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的治疗反应是生存的重要预测因素。根据2013年欧洲白血病网络(European LeukmiaNet, ELN) CML管理推荐[6]，新诊断CML-CP患者应用TKI治疗的最佳疗效反应为3个月时Ph+细胞≤35％和(或)BCR-ABLIS≤10%；6个月时达到CCyR和(或)BCR-ABLIS≤1%；12个月时达到主要分子学反应(MMR)。本研究中，国产伊马替尼初始治疗新诊断CML-CP患者，3个月时MCyR率和BCR-ABLIS≤10％的患者比例分别为82.5％和72.6%。6个月时CCyR率和BCR-ABLIS≤1％的患者比例分别为71.8％和68.5%。12个月时MMR率为57.1% (4/7)。
国外有较多研究报道了原研伊马替尼(商品名格列卫)治疗3、6个月时的分子学反应。如在尼洛替尼与原研伊马替尼头对头比较的注册性ENESTnd研究中，原研伊马替尼组264例新诊断CML-CP患者，3个月时BCR-ABLIS≤10％的患者比例为67%[7]。另一项头对头比较达沙替尼与原研伊马替尼的注册性DASISION研究结果显示，原研伊马替尼治疗260例新诊断CML-CP患者，BCR-ABLIS≤10％的患者比例为64%[8]。Kim等[9]报道了原研伊马替尼治疗CML-CP 6个月时的分子学反应。173例患者中，54.1％的患者BCR-ABLIS≤1%。本研究及以上ENESTnd和DASISION研究中，CML-CP患者均为新诊断病例，Sokal或Hasford评分为中低危的患者比例相似(73%~80%)，我们认为国产伊马替尼治疗CML-CP患者3个月时分子学反应率与原研伊马替尼相当。尽管6个月时分子学反应率也与原研伊马替尼相似，但半数患者尚未达评估时间，结果有待确认。本研究中，12个月时可评估患者仅7例，尚不足以客观评价国产伊马替尼12个月时的治疗反应。
本研究中，我们还观察到部分接受国产伊马替尼治疗的新诊断CML-CP患者能够早期获得MMR，3个月时MMR率为10.4%，6个月时达到33.3%。与国外发表的原研伊马替尼历史数据相比，国产伊马替尼的早期深层分子学反应率高于原研伊马替尼。在Vigano等[10]报道的一项单中心研究中，原研伊马替尼治疗新诊断CML-CP患者，3个月时MMR率为2.22%。Cortes等[11]的研究结果显示，原研伊马替尼治疗CML-CP 3个月时3.6％的患者获得MMR，6个月时20.0％的患者获得MMR。国产伊马替尼早期深层分子学反应率高于原研伊马替尼的机制，我们推测可能与中国患者对伊马替尼的治疗敏感性较高有关，未来我们将进行更深入的研究。
本研究中我们观察到5例(4.8%)患者发生疾病进展，中位进展时间为9个月。3例患者Sokal评分高危，2例中危。对于这类患者，我们建议增加伊马替尼剂量至600~800 mg/d，或选择二代TKI作为一线治疗。
本研究结果显示，国产伊马替尼治疗新诊断CML-CP患者具有良好的安全性。Ⅲ级白细胞减少和血小板减少发生率分别为19.5％和23.0%。常见的非血液学不良反应依次为水肿、恶心、骨关节痛、皮疹、腹泻、发热、肌肉痉挛和肝功能损害，多为Ⅰ~Ⅱ级。6.9％的患者发生Ⅲ级皮疹。不良反应易于处理，导致停药或减量的非血液学不良反应为Ⅱ或Ⅲ级皮疹。北京大学人民医院评估了100例干扰素治疗失败的晚慢性期CML患者接受原研伊马替尼治疗的安全性，结果显示治疗3个月内Ⅲ级白细胞减少和血小板减少发生率分别为18.0％和28.0%[12]。非血液学不良反应谱与国产伊马替尼相似，但肝功能异常发生率较高，且出现1例Ⅲ级Stevens-Johnson综合征。导致原研伊马替尼停药或减量的非血液学不良反应为Ⅲ/Ⅳ级皮疹、肝功能异常和Stevens-Johnson综合征。
我国为发展中国家，能够承受原研伊马替尼费用的中国CML患者不足五分之二。本研究结果显示，国产伊马替尼治疗CML的安全性良好，早期临床疗效与原研伊马替尼相近，价格低于原研伊马替尼。因此，国产伊马替尼上市对社会和患者个人均有重大意义。然而，本研究观察期短，仅显示早期疗效与原研伊马替尼相近，尚需积累更多病例长期追踪观察。
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