以神经系统症状为首发表现的急性髓系白血病一例报告附文献复习

浸润症状在急性髓系白血病（AML）M₄、M₅、M_2b亚型中常可见到，少数患者除肝、脾、淋巴结肿大外，还可出现中枢神经系统浸润，表现为头痛、呕吐、肢体麻木无力或疼痛等神经系统症状，据文献报道AML-M_2b初诊时合并中枢神经系统浸润率约为8.51%[1]。现报道1例以中枢神经系统症状为首发表现的AML-M_2b延误诊断的病例，并结合文献进行复习，以引起对类似表现白血病的警惕，以免延误，使患者得到及时诊断和恰当治疗。

病例资料

患者，女，39岁，于2011年1月出现复视伴乏力，并出现左侧肢体麻木，当时无贫血及出血倾向，就诊于社区医院予“甲钴胺、维生素B₁、维生素C”营养神经治疗4周后症状略有好转。1个月后无明显诱因复视、左侧肢体麻木伴疼痛加重，遂于2011年3月31日入住我院神经内科。查体：左侧足背动脉搏动减弱，四肢肌张力适中，双侧肢体肌力Ⅳ级，深浅感觉正常，四肢腱反射对称，双侧Babinski征（−），颈软，无抵抗。血常规：WBC 4.54×10⁹/L，HGB 108.0 g/L，PLT 285.0×10⁹/L，分类未见异常细胞。2011年4月2日颈椎＋腰椎MRI（平扫及增强）：颈4-5间盘突出（右外侧型），颈3-4、颈5-6、颈6-7间盘膨出；颈6、7椎管及左侧椎旁异常信号（大小为1.06 cm×0.72 cm）和骶1、2椎体后部异常信号及骶管下部条形异常信号，首先考虑“炎症”可能。诊断为“多发性硬化”，给予地塞米松10 mg/d静脉点滴，5 d后改为甲泼尼龙80 mg/d静脉滴注治疗3 d，复视同前，左腿疼痛及麻木稍有缓解。遂于2011年4月15日出院并嘱患者口服甲泼尼龙40 mg/d, 2周后每隔5 d减4 mg，至20 mg/d维持用药，用药6周后复视消失，左侧肢体疼痛改善但未完全消失，患者激素逐渐减量至停药。停药2周后症状再次复发，自服醋酸泼尼松30 mg/d无效，上述症状进行性加重并致行走困难，故就诊于社区医院再次给予甲泼尼龙500 mg/d，冲击治疗5 d后继以醋酸泼尼松60 mg/d口服，症状未见改善，并伴排尿、排便困难，需留置导尿管，故于2011年8月16日再次入住我院神经内科。入院后查血常规：WBC 15.84×10⁹/L，HGB 97.0 g/L，PLT 42.0×10⁹/L，外周血涂片见幼稚细胞比例占0.300，疑诊白血病，于次日转入我科。骨髓象：增生程度二级，异常中性中幼粒细胞比例0.425，形态明显异常，核质发育不平衡，部分细胞有核仁，核凹陷，凹陷处有淡染区，可见Auer小体，形态学符合AML-M_2b型。免疫分型：病态细胞占有核细胞的77.75%，表达CD117（47.37%）、CD13（55.58%）、CD33（64.13%）、HLA-DR（66.29%）、CD34（56.95%）、CD15（21.17%）、CD19（46.23%），不表达CD10、CD14、CD7、CD20、CD3、CD41a、CD22。染色体核型：46,XX,t（8;21）（q22;q22）[3]/46,XX[5]。基因检测：AML1-ETO（+）。肺CT示：左肺尖占位（左肺尖见等密度团块影，3.3 cm×2.5 cm× 2.5 cm），请胸外科会诊拟活检，考虑为颈部软组织病灶，鉴于周围组织血管、神经丰富且合并急性白血病、血小板减少，未行活检。胸部多层螺旋CT平扫：左侧甲状腺左叶后方胸廓入口处可见一软组织密度影，最大截面积约2.82 cm×4.02 cm，CT值48 HU（图1）。腰椎穿刺：脑脊液中查见大量白血病细胞。综上诊断为AML-M_2b，中枢神经系统白血病（CNSL）。确诊后给予HA（高三尖杉酯碱4 mg/d，中剂量阿糖胞苷2.0 g/m²，第1~7天）方案诱导化疗1个疗程，并每周2次三联（甲氨蝶呤15 mg+阿糖胞苷50 mg+地塞米松5 mg）方案鞘内注射，治疗后患者肢体麻木及排便、排尿困难明显改善，下肢肌力恢复为Ⅴ级。2011年9月14日检查示完全缓解骨髓象，脑脊液检查未找到幼稚细胞。原方案巩固化疗1个疗程，此后以MA（米托蒽醌＋阿糖胞苷）、TA（吡柔比星＋阿糖胞苷）、HA方案交替巩固治疗（阿糖胞苷均给予2 g/m²连用3 d方案），并辅以鞘内注射治疗，末次治疗时间为2012年2月24日，骨髓及脑脊液检查均呈持续完全缓解状态。2012年2月27日行胸部多层螺旋CT平扫示软组织密度影较治疗前明显缩小，约2.36 cm×1.53 cm, CT值40 HU（图2）。颈部MRI检查示：颈椎左侧可见少许斑片状异常信号影，范围约1.0 cm×0.9 cm。判断为CNSL缓解。13个月后患者复发，未再治疗。

图1. 治疗前多层螺旋CT平扫检查示患者左侧胸廓入口处软组织密度影（箭头所指，最大截面积为2.82 cm×4.02 cm）.

图2. 治疗6个月时多层螺旋CT平扫检查示患者左侧胸廓入口处软组织密度影较治疗前缩小（箭头所指，最大截面积为2.36 cm×1.53 cm）.

讨论

CNSL可以发生在白血病的任何时期，少数在白血病的初期或首诊时发生，以M₄、M₅、M_2b最常见。髓细胞肉瘤（myeloid sarcoma，MS）是指由原始粒细胞或幼稚粒细胞侵犯骨髓以外的组织形成的肿瘤。1988年Davery提出MS分为局部孤立性MS（非白血病性MS）和白血病髓外浸润MS（白血病性MS），前者在未诊断为AML时发现。研究发现66%~88％非白血病性MS在9~11个月后发展至AML，少数可不进展[2]–[3]。AML继发MS占1.4%~10.4%，主要发生在M_2b、M₄、M₅亚型中[4]–[6]。

MS较常发生于皮肤、骨、淋巴组织和头颈部的软组织，很少发生于心脏和小肠，尤其是脊髓等中枢神经系统的MS更是罕见[2]，非白血病性MS发生于中枢神经系统的病例报道极少。据统计MS的误诊率高达47%，绝大多数被误诊为恶性淋巴瘤，常常不能得到及时有效的治疗[7]。国内外多项研究表明，MS发病与多种细胞遗传学改变有关，t(8;21）是最常见的染色体核型异常[8]。MS多见于AML1/ETO（+）的AML[9]，多数患者还伴有黏附分子CD56高表达。综合文献[2]–[10]报道的58例MS患者资料，14例行基因检测，9例（64.2%）AML1/ETO（+），13例行染色体检测，8例（61.5%）存在t(8;21）染色体核型异常。

本例患者在发病初期被误诊为多发性硬化，该病是一种免疫介导性疾病，中枢神经系统各个部位均可受累，临床表现多样，病变具有时间多发和空间多发的特点[11]。患者第1次入住我院神经内科时，因出现多发性硬化常见的复视、乏力伴右侧肢体麻木、疼痛等症状，且有“时间多发”的征象，此时虽然影像学显示颈部及骶部已有病灶，又被认为病灶的“空间多发”，且鉴于多发性硬化诊断标准中特异性指标少、CNSL罕见、血常规及分类检查未见明显异常，导致误诊为“多发性硬化”。给予糖皮质激素治疗，激素治疗后症状改善，考虑为当时肿块压迫神经组织致水肿、炎症反应，应用激素后水肿等炎症反应减轻，因而症状改善。进而使得神经系统病变进一步被忽略。2011年1月出现神经系统症状至诊断AML-M_2b伴CNSL，间隔时间长达8个月余，与文献报道髓外MS进展为AML时间为10个月左右相符[2]–[3]。对于CNSL需提高警惕，可疑者需及时行活检及脑脊液脱落细胞检查，尤其是行流式细胞术免疫表型检查，避免延误诊断。该患者髓内与髓外病变是同时还是先后发生难以确定，因发病时血常规未见明显异常，血液学异常出现在神经系统症状的8个月之后，推测神经系统病变先于髓内病变。

CNSL依然是治疗效果很差的疾病，如果及时发现并积极采取全身的抗白血病治疗，甚至是干细胞移植治疗，部分患者可以取得较好的疗效。因此及时诊断显得尤为重要。对中枢神经系统的占位病变，由于活检获取组织的风险大，如果脑脊液中存在脱落的幼稚细胞，可以采用流式细胞术检测，明确幼稚细胞抗原的表达，该项检查准确且易行。遗憾的是我院当时尚未开展脑脊液流式细胞术检测工作，未获得该患者CNSL细胞的免疫表型。确诊后给予抗白血病治疗，持续中剂量阿糖胞苷诱导化疗，腰穿鞘内注射治疗，获得持续完全缓解的疗效。且随着白血病缓解，神经系统症状消失，中枢神经系统占位病变缩小乃至消退，证明该患者在确诊AML-M_2b前，中枢神经系统占位病变已经发生，且为MS并最终进展为AML-M_2b的可能性极大。同时，该患者从诱导治疗一直到巩固治疗均采用了中剂量阿糖胞苷，骨髓及脑脊液检查均呈持续完全缓解状态，结果显示提高化疗强度可使CNSL患者从中获益。

本例患者从出现神经系统症状到诊断为AML-M_2b，间隔时间长达8个月之久，应用糖皮质激素累计4个月余。对于髓系白血病给予激素不能使患者获益，且有免疫抑制加重感染的潜在风险。因此提高对CNSL甚或MS的警惕性，对占位病变及时进行细胞学检查，可使患者得以早诊断、早治疗，改善治疗效果。本例患者初始发病时血小板计数正常，活检可以耐受，待病情进展，血小板计数下降，失去了明确髓外病变性质的机会。对性质不明的占位病变，糖皮质激素的应用要慎重，该药出现的症状改善，有时是假象，需重视病理组织细胞学检查，方能避免误诊。发现有中枢神经系统的占位应早行腰椎穿刺、活检及免疫学相关检查，提高对CNSL的警惕性，以免延误诊断。

Funding Statement

基金项目：国家自然科学基金（81370604）；辽宁省社会发展攻关计划（2013225002-208）