淋巴瘤是发生于淋巴结和（或）结外淋巴组织的恶性肿瘤，40%~50％的非霍奇金淋巴瘤（NHL）发生于结外组织和器官[1]。原发睾丸淋巴瘤（primary testis lymphoma，PTL）是比较罕见的结外NHL类型，在所有NHL中占1%~2%[2]–[3]，占所有睾丸恶性肿瘤的9%[3]，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是PTL中最常见的病理类型[4]。Mlika等[5]最早报道PTL，其定义一直存在争议，近年来倾向于将其诊断标准放宽，将以睾丸肿块为首发症状同时伴其他结外器官侵犯的患者也纳入PTL的范畴[6]。本研究中，我们回顾性分析17例原发睾丸DLBCL患者的临床特征、治疗和预后。
病例与方法
1．病例：1999年11月至2014年4月在瑞金医院和金华市中心医院确诊的17例PTL患者纳入研究，病理类型均为DLBCL，诊断符合2008年WHO造血和淋巴组织肿瘤分类标准。参考国际结外淋巴瘤研究小组（IELSG）标准[7]，本研究中PTL定义为以睾丸肿块为首发症状、伴或不伴其他部位累及（淋巴结或结外组织）。
2．治疗方案：所有患者均行睾丸切除术。17例患者中1例放弃化疗，其余16例接受6个疗程CHOP方案[环磷酰胺+多柔比星（或表柔比星）＋长春新碱（或长春地辛）＋泼尼松]化疗，其中11例联合利妥昔单抗（375 mg/m2，每21 d用1次）治疗，6例接受鞘内注射（阿糖胞苷50 mg＋地塞米松5 mg，共6次）。
3．疗效评价：参照文献[8]标准判定疗效，包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。
4．随访：采用门诊复查、电话、信函方式进行随访。随访截至2014年12月1日，中位随访时间15 (5~135）个月。主要随访指标包括患者生存状况、死亡日期及原因。无进展生存（PFS）期：确诊至疾病复发／进展及任何原因导致死亡的时间。总生存（OS）期：确诊至死亡时间或随访截止的时间。
5．统计学处理：所有统计均采用SPSS 19.0统计软件分析。OS和PFS的计算采用Kaplan-Meier分析。
结果
1．一般资料：全部17例患者的中位年龄为64 (45~87）岁，均以单侧睾丸肿块为首发表现，左侧7例，右侧10例，其中2例伴局部疼痛。初诊血常规（中位数）：WBC 6.1 (3.0~9.4）×109/L；HGB 128 (108~148) g/L。病理Hans分型：生发中心来源（GCB）型4例，非生发中心来源（non-GCB）型10例，未明确3例。Ann Arbor分期：Ⅰ期7例，Ⅱ期2例，Ⅲ期4例，Ⅳ期4例。B症状：有4例，无13例。15例有骨髓检查资料，均未见累及。14例有Ki-67资料，≥50% 12例，<50% 2例。LDH升高（≥192 U/L）7例。国际预后指数（IPI）评分：1分8例，2分5例，3分3例，4分1例。治疗方案：单纯手术（睾丸切除术）1例，手术＋化疗14例，手术＋化疗＋放疗2例，17例中6例行鞘内注射化疗。全部17例患者的临床资料见表1。
表1. 17例原发睾丸弥漫大B细胞淋巴瘤患者的临床特征、治疗及随访结果.
| 例号 | 年龄（岁） | Hans分型 | Ann Arbor分期 | IPI评分 | B症状 | LDH升高 | Ki-67（%） | 化疗 | 放疗 | 鞘内注射 | 疗效 | 随访（月） | 无进展生存期（月） | 随访结果 |
| 1 | 63 | non-GCB | Ⅳ | 2 | − | − | 70 | CHOP×6 | − | − | CR | 15 | 15 | 存活 |
| 2 | 45 | GCB | Ⅲ | 2 | + | + | 50 | R-CHOP×6 | − | + | PR | 18 | 18 | 存活 |
| 3 | 61 | non-GCB | Ⅳ | 3 | − | − | 70 | R-CHOP×6 | − | − | PR | 9 | 2 | 存活 |
| 4 | 65 | GCB | Ⅱ | 1 | − | − | 70 | R-CHOP×6 | − | + | CR | 129 | 121 | 存活 |
| 5 | 66 | NA | Ⅰ | 3 | − | + | − | CHOP×6 | − | − | CR | 15 | 10 | 死亡 |
| 6 | 50 | NA | Ⅰ | 1 | − | − | − | R-CHOP×6 | − | − | CR | 23 | 23 | 存活 |
| 7 | 55 | GCB | Ⅰ | 1 | − | − | − | CHOP×6 | − | − | CR | 79 | 75 | 死亡 |
| 8 | 52 | non-GCB | Ⅱ | 1 | − | + | 70 | R-CHOP×6 | − | + | PR | 47 | 43 | 存活 |
| 9 | 72 | non-GCB | Ⅳ | 3 | + | − | 80 | R-CHOP×6 | − | + | PR | 5 | 5 | 存活 |
| 10 | 70 | GCB | Ⅳ | 4 | + | + | 90 | R-CHOP×6 | − | − | SD | 6 | 6 | 死亡 |
| 11 | 64 | non-GCB | Ⅲ | 1 | − | − | 90 | R-CHOP×6 | + | − | CR | 55 | 52 | 存活 |
| 12 | 65 | NA | Ⅰ | 1 | + | − | 40 | R-CHOP×6 | + | − | CR | 135 | 47 | 死亡 |
| 13 | 74 | non-GCB | Ⅰ | 1 | − | − | 50 | R-CHOP×6 | − | + | CR | 43 | 43 | 死亡 |
| 14 | 53 | non-GCB | Ⅲ | 2 | − | + | 60 | − | − | − | 未评价 | 15 | 13 | 死亡 |
| 15 | 87 | non-GCB | Ⅰ | 2 | − | + | 30 | CHOP×6 | − | − | PR | 13 | 11 | 死亡 |
| 16 | 46 | non-GCB | Ⅲ | 1 | − | − | 70 | CHOP×6 | − | − | CR | 13 | 13 | 存活 |
| 17 | 67 | non-GCB | Ⅰ | 2 | − | + | 90 | R-CHOP×6 | − | + | CR | 9 | 9 | 存活 |
注：GCB：生发中心来源；non-GCB：非生发中心来源。NA：不明确；−：无；＋：有。CR：完全缓解；PR：部分缓解；SD：疾病稳定。R：利妥昔单抗；CHOP：环磷酰胺＋多柔比星（或表柔比星）＋长春新碱（或长春地辛）＋泼尼松。LDH升高：≥192 U/L
2．治疗反应：在16例接受化疗的患者中，10例获得CR，5例获得PR，1例疾病稳定。有B症状的4例患者中CR 1例，PR 2例，SD 1例；无B症状的12例患者中，CR 9例，PR 3例。8例IPI 1分患者中CR 7例，PR 1例；8例IPI 2~4分患者中CR 3例，PR 4例，SD 1例。单纯手术治疗的1例患者（例14）诊断后15个月死亡；接受手术＋化疗的14例患者中CR 8例，接受手术＋化疗＋放疗的2例患者均获得CR。接受利妥昔单抗治疗的11例患者中6例获CR，未接受利妥昔单抗治疗的5例患者中4例获CR。全部17例患者的治疗和随访结果见表1。
3．生存分析：至随访结束，全部17例患者中有10例存活，7例死于疾病进展。中位OS期、PFS期分别为81.5、44.2个月。2例患者（例3、7）出现中枢神经系统（CNS）复发，均未接受鞘内注射。
讨论
PTL是一种少见的淋巴瘤类型，临床表现为单侧或双侧睾丸受累，易侵犯CNS，预后较差。
本组PTL患者的主要临床表现为单侧睾丸无痛性肿块，较少出现B症状，易误诊为精原细胞瘤、睾丸炎或睾丸结核。本组病例中位年龄较大（64岁），以non-GCB型为主（10例），多数患者疾病分期为Ⅰ、Ⅱ期（9例），与文献[2]报道基本一致。
PTL比较少见，治疗上尚无统一方案。睾丸切除是诊断PTL的必要手段，也是首选治疗方法。单纯手术治疗虽有极少数长期生存的报道，但大多在术后短期内复发，生存期短。最新推荐的治疗方案为手术联合以蒽环类为基础的化疗、预防性鞘内注射和对侧睾丸的预防性放疗[3],[5]–[6]。IELSG的临床试验证实，利妥昔单抗联合CHOP样方案目前是PTL的主流治疗方案[7]。本组16例接受化疗的患者中15例获得了CR/PR，但OS和PFS仍有待进一步提高。
CNS和对侧睾丸复发是令人关注的问题[9]。CNS复发治疗极为困难，所以预防是研究的重点。鞘注化疗是目前预防CNS复发的常用手段，但是否足以避免CNS复发，尚缺乏足够的证据[5],[10]–[11]。本组CNS复发的2例患者均未接受鞘注化疗。此外，血睾屏障易导致对侧睾丸复发，可行预防性放疗[7]。利妥昔单抗在DLBCL型PTL治疗中的价值还缺乏足够的证据支持[12]。
References
- 1.娄 丽丽, 岑 溪南, 欧 晋平, et al. 236例原发性结外淋巴瘤临床和病理分析[J] 中国实验血液学杂志. 2014;22(1):85–92. doi: 10.7534/j.issn.1009-2137.2014.01.018. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 2.Zucca E, Conconi A, Mughal TI, et al. Patterns of outcome and prognostic factors in primary large-cell lymphoma of the testis in a survey by the International Extranodal Lymphoma Study Group[J] J Clin Oncol. 2003;21(1):20–27. doi: 10.1200/JCO.2003.11.141. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 3.Vitolo U, Ferreri AJ, Zucca E. Primary testicular lymphoma[J] Crit Rev Oncol Hematol. 2008;65(2):183–189. doi: 10.1016/j.critrevonc.2007.08.005. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 4.聂 宝, 黄 欣, 刘 校龙, et al. 65例睾丸非霍奇金淋巴瘤的临床病理学特征[J] 中华血液学杂志. 2015;36(9):765–769. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2015.09.010. [DOI] [Google Scholar]
- 5.Mlika M, Chelly I, Benrhouma M, et al. A primary testicular diffuse large B-cell lymphoma belonging to the germinal center B-cell-like group[J] J Clin Med Res. 2010;2(1):47–49. doi: 10.4021/jocmr2009.12.1284. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 6.Lagrange JL, Ramaioli A, Theodore CH, et al. Non-Hodgkin's lymphoma of the testis: a retrospective study of 84 patients treated in the French anticancer centres[J] Ann Oncol. 2001;12(9):1313–1319. doi: 10.1023/a:1012224123385. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 7.Vitolo U, Chiappella A, Ferreri AJ, et al. First-line treatment for primary testicular diffuse large B-cell lymphoma with rituximab-CHOP, CNS prophylaxis, and contralateral testis irradiation: final results of an international phase II trial[J] J Clin Oncol. 2011;29(20):2766–2772. doi: 10.1200/JCO.2010.31.4187. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 8.中华医学会血液学分会, 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会. 中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版)[J] 中华血液学杂志. 2013;34(9):816–819. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2013.09.019. [DOI] [Google Scholar]
- 9.Koukourakis G, Kouloulias V. Lymphoma of the testis as primary location: tumour review[J] Clin Transl Oncol. 2010;12(5):321–325. doi: 10.1007/s12094-010-0513-9. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 10.Kim J, Yoon DH, Park I, et al. Treatment of primary testicular diffuse large B cell lymphoma without prophylactic intrathecal chemotherapy: a single center experience[J] Blood Res. 2014;49(3):170–176. doi: 10.5045/br.2014.49.3.170. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 11.Iványi JL, Marton E, Plander M, et al. Treatment outcome in primary testicular non-Hodgkin lymphoma[J] Orv Hetil. 2013;154(42):1666–1673. doi: 10.1556/OH.2013.29726. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 12.Gundrum JD, Mathiason MA, Moore DB, et al. Primary testicular diffuse large B-cell lymphoma: a population-based study on the incidence, natural history, and survival comparison with primary nodal counterpart before and after the introduction of rituximab[J] J Clin Oncol. 2009;27(31):5227–5232. doi: 10.1200/JCO.2009.22.5896. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]