Abstract
目的
分析高危急性早幼粒细胞白血病（APL）的临床特征及预后。
方法
回顾性分析2003年1月至2015年4月连续收治的APL患者352例，其中高危组（WBC≥10×109/L) 118例，中低危组（WBC<10×109/L）234例。比较两组患者的临床特征及预后差异。
结果
高危组APL患者初诊PLT水平明显低于中低危组（P=0.003）；高危组患者PML-RARα融合基因异构体S型比例高于中低危组（51.8％对28.2%，P<0.001）；高危组患者早期死亡率为20.3%，显著高于中低危组患者的2.6%（P<0.001），其完全缓解（CR）率及预计5年总生存（OS）率均低于中低危组（76.3％对94.9%，P<0.001；74.2％对93.7%，P<0.001）；若除去早期死亡患者，则两组CR率与5年预计OS率差异均无统计学意义（P值分别为0.682、0.481）。高危组患者预计5年无复发生存率与中枢神经系统白血病（CNSL）发生率分别为82.7%、9.4%，与中低危组的87.8%、1.4％相比差异均有统计学意义（P值分别为0.048、0.002）；中剂量阿糖胞苷化疗及增加鞘内注射次数能降低高危组APL的CNSL发生率。
结论
高危组APL因有较高的早期死亡率和CNSL发生率，其预后明显较中低危组患者差；因此对于高危组APL患者的治疗更应重视降低早期死亡率及加强CNSL的预防性化疗。
Keywords: 白血病，早幼粒细胞，急性, 临床特征, 预后
Abstract
Objective
To investigate the clinical features and outcomes of high-risk acute promyelocytic leukemia (APL) patients.
Methods
A retrospective analysis was conducted to compare the clinical characteristics and prognosis of 118 high-risk APL patients (WBC≥10×109/L) and 234 low and intermedia-risk patients (WBC<10×109/L) from January 2003 to April 2015, who were treated in the First Affiliated Hospital of Zhejiang University and Yinzhou People's Hospital affiliated to Medical College of Ningbo University.
Results
The initial platelet counts of high-risk APL were significantly lower than that of low and intermediate-risk groups (P=0.003); the major type of PML-RARα isoforms in high-risk patients was short-form (51.8% vs 28.2%, P<0.001); the early death (ED) rate of high-risk patients was higher than low and intermedia-risk patients (20.3% vs 2.6%, P<0.001); in contrast, the complete remission (CR) rate and 5 years estimated overall survival (OS) rate of the former were lower than the latter (76.3% vs 94.9%, P<0.001; 74.2% vs 93.7%, P<0.001). However, the CR rate (P=0.682) and 5 years estimated OS rate (P=0.481) did not have difference when the ED patients were excluded. The 5 years estimated relapse-free survival (RFS) and central nervous system (CNS) relapse were 82.7%, 9.4%, respectively, which were lower than low and intermediate-risk groups (87.8%, 1.4%) with statistic difference (P=0.048, 0.002). High-dose cytarabine and intrathecal chemotherapy may reduce the risk of CNS relapse.
Conclusion
The outcomes of high-risk APL patients were worse than low and intermediate-risk group owing to the high ED rate and CNS relapse, it was important to decrease the ED rate and emphasis the CNS prophylaxis for high-risk APL patients.
Keywords: Leukemia, promyelocytic, acute; Clinical features; Prognosis
急性早幼粒细胞白血病（APL）是急性髓系白血病（AML）中的一种特殊类型，曾经是致死率最高、生存期最短的髓系白血病之一[1]，由于全反式维甲酸（ATRA）、三氧化二砷（ATO）的应用及治疗策略上的不断改进，APL的临床治愈率达到了76%~88%[2]–[5]，已成为AML中预后最好的亚型。尽管如此，初治APL患者中仍有5%~10％的患者在诱导治疗过程中死于出血、DIC、分化综合征（DS）等严重并发症[6]–[7]，另有13%~22％的患者在诱导缓解后复发[2]–[3]，主要为WBC≥10×109/L的高危APL患者。目前APL的治疗难点主要为高危型患者的治疗。为此，我们回顾性分析了118例高危APL患者的临床资料，并与234例同期的中低危APL患者的临床资料进行比较，以探讨高危APL的最佳治疗方法。
病例与方法
1．病例：2003年1月至2015年4月浙江大学附属第一医院及宁波大学医学院附属鄞州人民医院共收治352例初诊APL患者。诊断均符合WHO（2001) MICM分型诊断标准，均有t(15;17）或PML-RARα融合基因至少一项阳性。依据Sanz预后分层标准[8]将初诊WBC≥10×109/L定义为APL高危组，WBC<10×109/L定义为中低危组。至随访结束生存患者完成诱导缓解治疗。
2．细胞遗传学及分子生物学检查：采用直接法和（或）短期培养法常规制备染色体标本，然后采用R显带技术显带，并按照《人类细胞遗传学国际命名体制（ISCN2009）》进行染色体核型分析和（或）采用荧光原位杂交（FISH）检测。2007年2月前采用巢式RT-PCR技术检测PML-RARα融合基因转录本，2007年2月后应用实时定量PCR (RQ-PCR）技术检测PML-RARα融合基因转录本并确认融合基因异构体类型（S型、L型）。
3．治疗方案：诱导方案包括：①ATRA+ ATO＋化疗；②ATRA＋化疗；③ATO＋化疗。药物用法：ATRA：25 mg·m−2·d−1，口服，用至血液学完全缓解（CR）；ATO: 0.16 mg·kg−1·d−1，静脉滴注21~28 d；化疗：去甲氧柔红霉素（IDA）8~10 mg·m−2·d−1或柔红霉素（DNR）45~60 mg·m−2·d−1，第2、4、6或8天；Ara-C 150 mg·m−2·d−1，第1~7天。缓解后巩固治疗：IDA 8~10 mg·m−2·d−1×3 d或DNR 45~60 mg·m−2·d−1×3 d巩固治疗3个疗程；2009年起高危组患者在巩固治疗中再增加中剂量Ara-C (1 g/m2，每12 h 1次×3 d）化疗2个疗程。完成上述巩固治疗后，再序贯实施以下维持治疗：①ATRA 25 mg·m−2·d−1×14 d，间歇14 d；②ATO 0.16 mg·m−2·d−1×14 d，间歇14 d。每2个月为1个疗程，总共8个疗程，共20个月左右。2003至2008年CR的高危组患者在巩固治疗期间共给予3次鞘内注射（甲氨蝶呤10 mg，Ara-C 50 mg，地塞米松5 mg）预防中枢神经系统白血病（CNSL）；2009年起在巩固治疗中鞘内注射次数增加到6~8次。
4．诱导治疗期间支持治疗：每天检测凝血功能、血常规，每周检查2次生化常规。酌情输注成份血。出现肝功能损害时，暂停ATO并加用保肝药物，待肝功能恢复正常后继续使用ATO。DS的诊断参照Frankel等[9]报道的标准。怀疑DS的患者加用地塞米松10 mg/d，每12 h 1次×3 d，严重时停用ATRA及ATO诱导治疗[10]。
5．疗效评价：早期死亡定义为患者诊断起至诱导治疗期间任何原因引起的死亡事件。缓解与复发的诊断依据文献[11]标准。总生存（OS）时间定义为从疾病确诊起至患者任何原因的死亡或随访截止日期，无复发生存（RFS）时间为从CR日起至第1次出现疾病复发（包括血液学、分子生物学、中枢神经系统或其他部位的复发）或死亡。随访截止于2015年4月30日。
6．统计学处理：采用SPSS 18.0软件进行统计学分析。符合正态分布的两组间均数比较采用t检验，非正态分布采用Kruskal-Wallis H检验，两组及两组以上率的比较采用卡方检验和Fisher确切概率检验，单因素分析P≤0.1的因素纳入Logistic模型进行多因素分析。OS、RFS采用Kaplan-Meier法分析并进行Log-rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1．高危组APL患者的一般临床特征：352例APL患者中，男180例（51.1%），女172例（48.9%），中位年龄40 (10~81）岁。高危组APL患者118例（33.5%），其中32例（9.1%）患者WBC≥50×109/L；中低危组APL患者234例（66.5%）。与中低危组患者相比，高危组APL患者具有初诊时PLT低、PML-RARα S型比例高的临床特点，而在年龄、性别、附加染色体异常及初诊HGB水平等指标两组差异均无统计学意义（P值均>0.05）（表1）。
表1. 高危组与中低危组急性早幼粒细胞白血病患者一般临床特征及预后比较.
| 临床特征 | 高危组（118例） | 中低危组（234例） | P值 |
| 年龄[岁，M（范围）] | 40（10~81） | 40（12~80） | 0.637 |
| 性别[例（%）] | 0.293 | ||
| 男 | 65（55.1） | 115（49.1） | |
| 女 | 53（44.9） | 119（50.9） | |
| HGB[g/L，M（范围）] | 88（32~153） | 87（32~146） | 0.569 |
| PLT[×109/L，M（范围）] | 20.0（4~225） | 29.5（3~221） | 0.003 |
| <40×109/L[例（%）] | 91（77.1） | 138（59.0） | 0.001 |
| ≥40×109/L[例（%）] | 27（22.9） | 96（41.0） | |
| PML-RARα异构体[例（%）]a | <0.001 | ||
| L型 | 55（48.2） | 155（71.8） | |
| S型 | 59（51.8） | 61（28.2） | |
| 附加染色体[例（%）]b | 14（13.5） | 39（17.6） | 0.349 |
| 早期死亡[例（%）] | 24（20.3） | 6（2.6） | <0.001 |
| 完全缓解[例（%）] | 90（76.3） | 222（94.9） | <0.001 |
| 复发[例（%）] | 11（13.0） | 15（6.8） | 0.082 |
| 预计5年RFS率（%） | 82.7 | 87.8 | 0.048 |
| CNSL[例（%）] | 8（9.4） | 3（1.4） | 0.002 |
| 总生存[例（%）] | 86（76.1） | 223（95.3） | <0.001 |
| 预计5年总生存率（%） | 74.2 | 93.7 | <0.001 |
注：a高危组与中低危组患者PML-RARα融合基因检测阳性例数分别为114例和216例；b高危组与中低危组患者染色体检测阳性例数分别为104例和222例。RFS：无复发生存；CNSL：中枢神经系统白血病
2．诱导治疗反应：118例高危组APL患者中7例（5.9%）在诱导治疗开始前死亡，余111例均接受诱导治疗。根据诱导方案不同分为三组：ATO＋化疗组13例（11.7%）、ATRA＋化疗组24例（21.6%）、ATRA+ATO＋化疗组74例（66.7%）。17例患者于诱导治疗期间死亡，90例（76.3%）患者获得CR。高危组APL患者较中低危组APL患者具有更高的早期死亡率（20.3％对2.6%，P<0.001）与更低的CR率（76.3％对94.9%，P<0.001）（表1）。若两组均去除早期死亡患者，高危组与中低危组患者的CR率分别为95.7%（90/94）和97.4%（222/228），两者差异无统计学意义（P=0.682）。
高危组患者至诱导治疗结束共有24例发生早期死亡，其中诊断后7 d内死亡者占62.5%（15/24），14 d内死亡者占75.0%（18/24）。出血是其主要死亡原因，18例（75%）患者死于严重出血（颅内出血、DIC、肺出血等），3例（12.5%）分别死于DS、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）及肺部感染，另3例（12.5%）死因不详。分析比较患者诊断时的疾病特征（性别、年龄、PML-RARα异构体、附加染色体核型异常、WBC、HGB、PLT）与早期死亡的关系，结果发现：WBC<50×109/L患者早期死亡率明显低于WBC≥50×109/L的患者（12.8％对40.6%，P＝0.001）；HGB≥90 g/L的患者早期死亡率低于HGB<90 g/L的患者（12.7％对27.0%，P=0.055）（表2）。将单因素分析中P值≤0.1的因素纳入Logistic回归模型进行多因素分析，结果显示：初诊WBC≥50.0×109/L及年龄>50岁为高危组患者早期死亡的独立危险因素（OR＝7.296，95%CI 2.454~21.689，P<0.001；OR=4.416，95%CI 1.342~14.530，P=0.015），初诊HGB≥90 g/L为早期死亡的独立保护因素（OR=0.274，95% CI 0.093~0.808，P=0.019）。
表2. 影响高危组急性早幼粒细胞白血病患者早期死亡率的单因素分析.
| 因素 | 例数 | 早期死亡率（%） | χ2值 | P值 |
| 年龄 | 2.662 | 0.1 | ||
| ≤50岁 | 93 | 17.2 | ||
| >50岁 | 25 | 32.0 | ||
| 性别 | 1.042 | 0.307 | ||
| 男 | 65 | 16.9 | ||
| 女 | 53 | 24.5 | ||
| PML-RARα异构体a | 0.790 | 0.374 | ||
| L型 | 55 | 23.6 | ||
| S型 | 59 | 16.9 | ||
| WBC | 11.152 | 0.001 | ||
| <50×109/L | 86 | 12.8 | ||
| ≥50×109/L | 32 | 40.6 | ||
| PLT | 3.614 | 0.057 | ||
| <40×109/L | 91 | 24.2 | ||
| ≥40×109/L | 27 | 7.4 | ||
| HGB | 3.684 | 0.055 | ||
| <90 g/L | 63 | 27.0 | ||
| ≥90 g/L | 55 | 12.7 | ||
| 附加染色体异常b | 0.108 | 0.742 | ||
| 有 | 14 | 21.4 | ||
| 无 | 90 | 17.8 |
注：a114例患者PML-RARα融合基因检测阳性；b104例患者染色体检测阳性
3．复发与生存分析：352例APL患者中位随访30 (0~113）个月，随访治疗过程中5例患者失访。118例高危组APL患者除外7例诱导治疗前死亡的患者，111例接受治疗的患者中位随访24 (0~93）个月。至随访截止，27例（23.9%）高危组患者死亡，早期死亡患者24例（88.9%，含诱导治疗前死亡7例），CR后死亡3例（11.1%）。高危组APL患者OS率明显低于中低危组患者（76.1％对95.3%），差异有统计学意义（P<0.001），Kaplan-Meier生存分析显示预计5年OS率分别为74.2％和93.7%，差异有统计学意义（P<0.001）（图1）。但若两组均除去早期死亡患者，则高危组与中低危组间预计5年OS率差异无统计学意义（93.2％对96.1%，P=0.481）（图2）。
图1. 高危组与中低危组急性早幼粒细胞白血病患者总生存比较.
图2. 高危组与中低危组急性早幼粒细胞白血病患者除去早期死亡病例后总生存比较.
90例CR的高危组APL患者中，11例（12.9%）复发，其中8例（9.4%）为CNSL。222例CR的中低危组APL患者中，15例（6.8%）复发，3例（1.4%）为CNSL，高危组APL患者CNSL发生率显著高于中低危组（P=0.002），两组复发率分别为12.9％和6.8%（P=0.082），预计5年RFS率分别为82.7％和87.8%（P=0.048）（图3）。另外，2003至2008年CR的32例高危组APL患者仅接受3次CNS鞘内注射，其中6例（18.8%）患者出现CNSL，2009年起CR的58例高危组患者接受中剂量Ara-C化疗2个疗程，同时鞘内注射增加到6~8次，其中2例（3.4%）发生CNSL（P=0.040）。
图3. 高危组与中低危组急性早幼粒细胞白血病患者无复发生存比较.
讨论
自ATRA联合蒽环类药物作为APL的一线治疗方案后，APL的临床治愈率达到76%~88%[2]–[4]，成为AML中预后最好的亚型。尽管如此，仍有小部分的患者早期死亡或缓解后复发，文献报道这部分患者多见于初诊WBC水平高于10×109/L的高危APL患者[12]–[14]。因此如何提高高危APL患者的生存率是APL治疗中的重点与难点，目前国内尚无大宗临床数据报道。本研究中我们试图探讨高危APL患者的临床特征及预后因素，以探索降低高危APL患者早期死亡率及复发率的临床个体化治疗策略，进一步提高APL患者的长期生存率。
我们回顾性分析了自2003年1月至2015年4月收治的352例初诊APL患者的临床特征，发现WBC≥10×109/L的高危组APL患者共118例，占33.5%，与国内报道相近[15]，高于国外报道的20%~25%[12]–[14]；此外，我们的研究中WBC≥50×109/L的患者共32例，占9.1%，稍高于国外报道的7%[14]，推测国内高危APL比例较国外报道高的现象可能与亚洲人种及就诊延迟有关。
本研究结果显示，高危组APL患者与中低危组相比，在性别、年龄、HGB、附加染色体核型异常等临床特征方面差异均无统计学意义，高危组APL患者中初发PLT低于40×109/L的比例（77.1%）明显高于中低危组（59.0%）（P<0.001）。Sanz等[8]研究发现PLT<40×109/L是影响RFS的独立预后因素，且低PLT是诱导治疗期间发生严重出血的高危因素[16]，因此这可能是造成高危组APL患者早期死亡率高，且多以颅内出血为表现的原因之一。另外，两组间融合基因类型也存在差异，高危组患者的S型融合基因比例明显高于中低危组（51.8％对28.2%）（P<0.001）。既往研究表明PML-RARα融合基因S型患者WBC较L型显著升高，其早期死亡率及复发率均高于L型，预后较L型患者差[17]，因此S型融合基因可能为患者预后不良的一个指标，我们的结果也证实了这一点。
本研究中，我们回顾性分析111例接受治疗的高危组APL患者的预后情况，结果显示其CR率、预计5年OS率分别为76.3％和74.2%，明显低于中低危组患者的94.9％和93.7%，但若除外早期死亡患者，发现高危组患者与中低危组患者间CR率与预计5年OS率差异均无统计学意义（P值分别为0.682、0.481）。表明若高危组APL患者能克服早期死亡，其CR率、OS率可达到中低危组患者的预后水平。因此我们认为改善高危APL患者的预后，降低早期死亡率至关重要。另外，我们的研究中有78.4％的高危患者采用了ATO单药或ATO+ATRA+化疗方案，文献报道ATO能提高APL患者的无事件生存率以及OS率[18]，因此我们的研究结果中高危患者CR后OS率与中低危患者接近的原因可能与ATO的应用有关。
自ATRA联合蒽环类化疗药物作为APL的一线治疗方案后，其OS率明显提高。但早期死亡率仍为影响APL疗效的主要原因，初治APL患者早期死亡率为5%~10%[6]–[7]，而高危组患者的早期死亡率高达12%~20%[13],[18]。我们的资料中全部APL患者的早期死亡率为8.5%，而高危组患者的早期死亡率（20.3%）远高于整体APL水平，且结果与国外报道一致。在24例早期死亡的高危组患者中，诊断后7 d内死亡者占62.5%（15/24），14 d内死亡者占75.0%（18/24）；由此可见高危组APL起病凶险，治疗早期为死亡高峰期，因此对于APL患者及时诊断及治疗尤为重要。此外，分析发现，早期死亡原因主要为重要脏器出血或DIC，占75.0%（18/24），此结果与国外资料一致[19]。我们进一步对早期死亡的相关危险因素进行分析，提示在高危组APL中，WBC≥50×109/L是早期死亡的独立危险因素。因此，如何降白细胞，进而降低早期死亡率至关重要。使用白细胞单采分离法降低外周血WBC水平会加重出血倾向，增加死亡风险，因而不作为首选治疗方案[20]。对于这部分患者，我们的经验是早期采用ATRA或ATO诱导并联合小剂量化疗药物控制WBC水平，以平衡高白细胞DS及化疗致细胞破坏、DIC加重两者的风险为目的来调节化疗药物应用：联合应用ATO和ATRA数天，根据外周血WBC调整高三尖杉酯碱给药剂量，预防高白细胞综合征、严重凝血功能障碍和严重感染的发生，最大程度降低早期死亡率，并取得较好疗效[21]。
以往的研究结果显示APL患者复发主要累及骨髓，CNS累及并不常见，以ATRA与蒽环类化疗药物为治疗方案的APL患者CNSL发生率为3.0%[22]，我们的研究中CR患者CNSL发生率为3.5%，与国外文献报道相近，但其中72.7％的CNSL患者为高危组患者，高危组患者CNSL发生率明显高于中低危组患者（9.4％对1.4%，P=0.002）。因此如何减少高危患者CNSL发生对于延长其生存期极为重要。研究报道CNSL发生率与Ara-C剂量及鞘注化疗次数相关，以高剂量Ara-C治疗的APL 93临床试验中患者CNSL发生率（0.9%）低于以传统剂量Ara-C治疗的AIDA 0493及AIDA 2000试验组（2.5％及2.1%）[2],[23]；APL 93试验组在巩固及维持治疗中未进行鞘内注射，其高危组患者的CNSL发生率为3.3%，而APL 2000试验组在巩固治疗过程中予以5次鞘内注射MTX、Ara-C及地塞米松，所有高危组患者未发生CNSL[14]。我们的资料也证实了这一点：2008年之前，我们对高危组APL患者CR后进行3次CNS预防性化疗，尽管如此，资料中2003至2008年CR的32例高危组患者中仍有6例（18.8%）发生CNSL，因此2009年起至今，我们对于高危组APL患者增加中剂量Ara-C化疗2个疗程，同时鞘内注射增加到6~8次，CNSL的发生率降低为3.4%，差异有统计学意义（P=0.040）。因此我们认为有必要在高危组患者的巩固治疗中增加Ara-C剂量并在患者达到CR后适当增加鞘内注射次数。
综上所述，高危APL起病凶险，有较高的早期死亡率和CNSL发生率，预后明显较中低危患者差。因此对于高危患者的治疗，应更侧重于降低早期死亡率以及关注CNSL的预防性治疗以提高患者的长期生存率。
Funding Statement
基金项目：国家中医药局课题（JDZX 2012169）
Fund program: State Administration of Traditional Chinese Medicine（JDZX 2012169）
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