沙利度胺具有抗血管生成及免疫调节作用，同时具有一定的抗肿瘤作用[1]–[2]。自20世纪90年代以来，沙利度胺被美国FDA正式批准应用于多发性骨髓瘤的治疗。目前仍被广泛用于多发性骨髓瘤的一线治疗[3]–[4]。近年来，沙利度胺尝试用于复发难治性淋巴瘤的治疗。本研究旨在探讨沙利度胺联合化疗一线治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的疗效及安全性。
病例与方法
1．病例：对2010年3月至2015年5月入住我院且应用沙利度胺进行一线治疗的36例T细胞淋巴瘤患者资料进行回顾性分析。36例患者中男19例，女17例，中位发病年龄58（25~80）岁。依据2008年WHO淋巴瘤分型标准进行诊断。依据Ann Arbor标准进行分期，36例患者中Ⅰ~Ⅱ期者4例（11.1%），Ⅲ~Ⅳ期者32例（88.9%）。36例患者中血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）25例（69.4%），ALK阴性的间变T细胞淋巴瘤（ALK−-ALCL）、NK/T细胞淋巴瘤各3例（8.3%），外周T细胞淋巴瘤（PTCL）、T细胞不能分型淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤（SPTCL）、Sezary综合征（SS）、蕈样霉菌病（MF）各1例（2.8%）。
2．治疗方案：诊断明确后，所有患者开始接受一线化疗联合沙利度胺治疗，平均化疗疗程数为4.4(1~8）个。化疗以CHOP（环磷酰胺＋长春新碱＋多柔比星＋泼尼松）方案或CHOP样方案为主，其中NK/T细胞淋巴瘤以COEP-L（环磷酰胺＋长春新碱＋依托泊苷＋泼尼松＋培门冬酶）方案为主。
3．疗效评价标准：患者治疗前后进行血液学化验（包括血常规、生化全项、红细胞沉降率、凝血试验）以及影像学检查（包括B超、CT或PET-CT检查），患者治疗前还需进行骨髓穿刺、活检、流式细胞术检查。治疗期间每2个疗程检查1次，对于基线骨髓受累的患者还需复查骨髓检查。进行门诊复查时间：治疗结束后第1~3年每3个月1次，第3~5年每6个月1次，5年以后每年1次。疗效评价按Cheson标准分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），疾病稳定（SD），疾病进展（PD）。总有效率为CR与PR率之和。
4．生存评价标准：随访截止日期为2015年7月2日。总生存（OS）时间定义为从诊断时起至患者死亡或末次随访日。无进展生存（PFS）时间定义为从诊断时起至一线治疗进展时间，或末次随访日。本组患者的中位随访时间为378(5~1 728) d，随访过程中失访1人。
5．统计学处理：应用SPSS 19.0软件进行统计学分析，生存分析采用寿命表法。
结果
1．沙利度胺应用情况及不良反应：沙利度胺中位应用时间为130（3~599）d。中位剂量100（50~200）mg/d，33例（91.7%）患者能耐受100 mg/d及以上剂量。8例（22.2%，7例AITL患者，1例NK/T细胞淋巴瘤患者）患者一线化疗结束后进行单药沙利度胺维持治疗，中位维持治疗时间为331(105~599) d。患者常见不良反应为头晕、乏力、四肢水肿，多数患者能够耐受，6例（16.7%）患者因沙利度胺的不良反应调整剂量。沙利度胺应用情况见表1。
表1. 36例T细胞淋巴瘤患者沙利度胺应用情况[例（％）].
| 组别 | 例数 | 沙利度胺治疗剂量 |
||||
| 50 mg/d | 75 mg/d | 100 mg/d | 150 mg/d | 200 mg/d | ||
| 沙利度胺联合一线化疗组 | ||||||
| 年龄>65岁 | 11 | 2（18.2） | 1（9.1） | 6（54.5） | 1（9.1） | 1（9.1） |
| 年龄≤65岁 | 25 | 0 | 0 | 15（60.0） | 2（8.0） | 8（32.0） |
| 沙利度胺维持治疗组 | ||||||
| 年龄>65岁 | 3 | 0 | 1（33.3） | 2（66.7） | 0 | 0 |
| 年龄≤65岁 | 5 | 0 | 0 | 2（40.0） | 0 | 3（60.0） |
注：沙利度胺维持治疗组患者源自沙利度胺联合一线化疗组
2．疗效评价：36例患者经一线治疗后CR 18例（50.0%），PR 11例（30.6%），SD 5例（13.9%），PD 2例（5.5%），总有效率为80.6%。其中系统性T细胞淋巴瘤总有效率为63.6%（21/33），皮肤T细胞淋巴瘤总有效率为66.7%（2/3）。一线化疗结束后行单药沙利度胺维持治疗的8例患者中7例有效，其中7例AITL患者中6例有效。治疗后未进行沙利度胺维持治疗的AITL患者的总有效率为61.1%（11/18）。
3．生存分析：36例T细胞淋巴瘤患者1年和2年PFS率分别为82％和46%（图1），1年和2年OS率分别为83％和54%（图2）。
图1. 36例T细胞淋巴瘤患者无进展生存曲线.
图2. 36例T细胞淋巴瘤患者总生存曲线.
讨论
最初沙利度胺多用于治疗复发难治的淋巴瘤，2004年Hannes等[5]首次报道了应用利妥昔单抗联合沙利度胺治疗16例复发难治性套细胞淋巴瘤（MCL）患者结果，总有效率为81%，CR率31%，3年OS率75%。该研究中沙利度胺口服最大剂量为400 mg/d，不良反应较大，仅6例患者能耐受该剂量。2010年Ruan等[6]报道了应用RT-PEPC（利妥昔单抗+沙利度胺＋泼尼松＋依托泊苷＋丙卡巴肼＋环磷酰胺）方案联合沙利度胺维持治疗25例老年复发难治性MCL患者的结果，CR率32%，PR率41%。该研究中沙利度胺的最大剂量不超过100 mg/d，耐受性较好，为老年淋巴瘤患者应用沙利度胺提供了剂量依据。本研究中沙利度胺的最大剂量为200 mg/d，6例（16.7%）患者因沙利度胺不良反应减量，提示该剂量联合化疗可耐受且具有安全性，与化疗药物联合应用不增加化疗药物的不良反应。1例患者至随访结束已经口服沙利度胺599 d，显示本组患者对沙利度胺总体耐受性良好。但我们注意到，年龄>65岁的患者中只有2例（5.6%）能耐受100 mg/d以上的剂量（150 mg/d及200 mg/d），提示多数患者临床应用沙利度胺的维持剂量应推荐为100 mg/d。该研究结果与Ruan等[6]的报道相似。
近年来也有尝试将沙利度胺用于一线治疗淋巴瘤患者，2010年Lossos等[7]报道了一项沙利度胺联合化疗用于22例初治MCL患者的多中心Ⅱ期开放性研究结果，21例获CR，10例因沙利度胺的不良反应而停药，8例患者仍维持口服，最长维持时间达60个月。Smith及Sweetenham[8]的研究结果同样显示因不良反应停用沙利度胺的患者较多，且样本量较少，沙利度胺的作用难以评估。
目前在T-NHL患者中沙利度胺的研究大多是以个案报道的形式出现。Damaj等[9]报道了3例复发难治性T-NHL患者单独应用沙利度胺进行治疗，其中1例在维持治疗中获得长期缓解，另外2例患者虽为PD，但沙利度胺改善了患者的B症状。考虑到T-NHL患者的有效率低，目前可应用到临床上的新药很少，本中心报道了沙利度胺联合化疗一线治疗该类型淋巴瘤的结果，显示这部分淋巴瘤患者可以从沙利度胺联合化疗中获益，而且沙利度胺的不良反应可以耐受，安全性良好，为临床工作中T-NHL的治疗提供了更多的选择。我们对行沙利度胺维持治疗的患者进行了亚组分析，结果显示沙利度胺维持治疗的耐受性和安全性良好，最长维持治疗时间达1年以上，该组8例患者中7例为AITL，其中6例有效；与本研究中未进行沙利度胺治疗的AITL患者比较，总有效率更高（85.7％对61.1%），提示AITL患者一线化疗联合沙利度胺治疗后，进行沙利度胺维持治疗可能会使该类患者进一步获益。我们将继续对该类患者进行进一步随访分析。
本研究因为是小样本回顾性研究，缺乏沙利度胺联合化疗与单纯化疗的头对头比较，导致沙利度胺在治疗过程中的作用评估相对困难，后续希望进行更大样本量的临床研究，尤其是开展前瞻性随机对照研究来进一步探讨沙利度胺在T细胞淋巴瘤一线治疗的作用及疗效。
Funding Statement
基金项目：北京大学临床肿瘤学院科学研究基金（2014自主-20）
References
- 1.Liu WM, Henry JY, Meyer B, et al. Inhibition of metastatic potential in colorectal carcinoma in vivo and in vitro using immunomodulatory drugs (IMiDs)[J] Br J Cancer. 2009;101(5):803–812. doi: 10.1038/sj.bjc.6605206. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 2.Zhu YX, Kortuem KM, Stewart AK. Molecular mechanism of action of immune-modulatory drugs thalidomide, lenalidomide and pomalidomide in multiple myeloma[J] Leuk Lymphoma. 2013;54(4):683–687. doi: 10.3109/10428194.2012.728597. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 3.Reske T, Fulciniti M, Munshi NC. Mechanism of action of immunomodulatory agents in multiple myeloma[J] Med Oncol. 2010;27 Suppl 1:S7–13. doi: 10.1007/s12032-010-9527-y. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 4.Richardson SJ, Eve HE, Copplestone JA, et al. Activity of thalidomide and lenalidomide in mantle cell lymphoma[J] Acta Haematol. 2010;123(1):21–29. doi: 10.1159/000257990. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 5.Kaufmann H, Raderer M, Wöhrer S, et al. Antitumor activity of rituximab plus thalidomide in patients with relapsed/refractory mantle cell lymphoma[J] Blood. 2004;104(8):2269–2271. doi: 10.1182/blood-2004-03-1091. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 6.Ruan J, Martin P, Coleman M, et al. Durable responses with the metronomic rituximab and thalidomide plus prednisone, etoposide, procarbazine, and cyclophosphamide regimen in elderly patients with recurrent mantle cell lymphoma[J] Cancer. 2010;116(11):2655–2664. doi: 10.1002/cncr.25055. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 7.Lossos IS, Hosein PJ, Morgensztern D, et al. High rate and prolonged duration of complete remissions induced by rituximab, methotrexate, doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, ifosfamide, etoposide, cytarabine, and thalidomide (R-MACLO-IVAM-T), a modification of the National Cancer Institute 89-C-41 regimen, in patients with newly diagnosed mantle cell lymphoma [J] Leuk Lymphoma. 2010;51(3):406–414. doi: 10.3109/10428190903518345. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 8.Smith SD, Sweetenham JW. Intensive therapies for mantle cell lymphoma: time for a disease-specific approach?[J] Leuk Lymphoma. 2010;51(3):357–359. doi: 10.3109/10428191003672149. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 9.Damaj G, Bouabdallah R, Vey N, et al. Single-agent thalidomide induces response in T-cell lymphoma[J] Eur J Haematol. 2005;74(2):169–171. doi: 10.1111/j.1600-0609.2004.00362.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]