多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是一种克隆性的浆细胞疾病，目前仍无法治愈[1]。近年来蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂等新药以及大剂量马法兰序贯自体造血干细胞移植的应用使MM的疗效得到很大改善[2]。2013年NCCN指南推荐采用以硼替佐米为主的联合治疗方案用于初治及复发难治MM患者的一线治疗。体外实验证实硼替佐米与阿霉素可协同诱导MM细胞凋亡[3]，且硼替佐米可以增强地塞米松的抗肿瘤作用[4]。PAD方案（硼替佐米＋阿霉素＋地塞米松）对于初治MM患者的有效性已得到初步证实[5]–[6]。我们对近年来接受PAD方案诱导治疗的56例初治MM患者的临床资料进行回顾性分析，初步探讨PAD方案对初治MM患者的疗效及预后因素。
病例与方法
1．病例：本研究纳入2008年6月至2015年1月于我院接受PAD方案治疗的56例初治MM患者。诊断、分期标准均符合文献[7]。采用Durie-Salmon(DS）分期系统和国际分期系统（ISS）进行临床分期。
2．PAD方案：硼替佐米1.3 mg·m−2·d−1，第1、4、8、11天静脉注射或皮下注射；阿霉素40 mg/m2，第1天静脉滴注；地塞米松20 mg/d，第1、2、4、5、8、9、11、12天静脉滴注。
3．巩固治疗：全部56例患者中，23例（41.1%）患者序贯自体外周血造血干细胞移植（APBSCT），9例以PAD、VAD（长春新碱＋阿霉素＋地塞米松）或TD（沙利度胺＋地塞米松）方案巩固治疗2个周期，24例巩固治疗方案不详。自体外周血干细胞采集方案：12例单药G-CSF, 11例环磷酰胺+ G-CSF。预处理方案：马法兰6例，硼替佐米＋马法兰13例，BUCY（白消安＋环磷酰胺）／硼替佐米＋BUCY 4例。回输单个核细胞（MNC）中位数为5.73(2.39~17.3）×108/kg，CD34+细胞中位数为3.51(1.15~8.22）×106/kg。
4．疗效评估：参照文献[7]将疗效分为严格意义的完全缓解（sCR）、完全缓解（CR）、非常好的部分缓解（VGPR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。获得PR、VGPR、CR及sCR判定为治疗有效。
5．随访：通过门诊和电话随访。随访截止日期为2015年3月1日，中位随访时间24.5(1.5~73.0）个月。无进展生存（PFS）期：从治疗开始至疾病发生进展或死亡的时间；总生存（OS）期：诊断明确至死亡的时间。
6．统计学处理：采用SPSS17.0和GraphPad Prism 5软件进行数据处理。率的比较采用χ2检验或Fisher精确概率法，单因素及多因素预后分析采用COX分析，生存曲线比较采用Log-rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1．一般资料：全部56例患者中男34例（60.7%），女22例（39.3%），中位年龄54(38~67）岁；ISS分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期分别为10、35、11例；DS分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期分别为1、11、44例；DS分组A、B组分别为52、4例；初诊血常规（中位数）：PLT 136(36~293）×109/L、HGB 89(39~157）g/L；β2微球蛋白中位数为3.83（1.67~12.70）mg/L、LDH中位数为163(67~556) U/L、骨髓浆细胞比例中位数为0.328（0.005~0.930）；骨破坏≥3处与<3处分别为38、18例；接受APBSCT 23例，未接受APBSCT 33例；1q21+阳性9例；肾功能异常与正常患者分别为9、47例。36例患者有FISH检测资料，根据文献[8]–[9]将FISH高危定义为包含以下任何一项及以上：t(4；14），P53缺失，1q21扩增。FISH高危与非高危各18例。全部56例患者PAD方案疗程中位数为3（2~6）个。
2．诱导治疗疗效：56例患者经2个疗程的PAD方案诱导治疗后，共有49例（87.5%）判定为治疗有效，其中≥VGPR率为57.1 %（32/56），sCR/CR率为26.8%（15/56）。诱导治疗结束时总有效率为96.4%（54/56），其中≥VGPR率为64.3%（36/56），sCR/CR率为32.1%（18/56）。56例患者中位OS期、中位PFS期分别63、46个月，2年及3年的累积生存率分别为88.5％和80.0%，2年及3年PFS率分别为79.4％和58.2%。至随访截止，12例患者复发或进展，复发或进展后中位生存时间为11个月（23 d~31个月）。化疗前9例患者肾功能异常，其中6例在1个疗程PAD方案治疗后恢复正常，2例3个疗程后恢复正常，1例轻链型患者治疗1个疗程后出现肾功能不全。
3．硼替佐米给药方式对疗效和预后的影响：56例患者中28例接受硼替佐米静脉注射治疗，余28例接受皮下注射治疗，两组患者基线资料差异无统计学意义（P>0.05）。皮下和静脉组治疗有效率均为96.4%（27/28），≥VGPR率分别为60.7%（17/28）、67.9%（19/28），两组差异无统计学意义（P> 0.05），与我们之前报道[10]一致。静脉组中位随访40(1.5~73）个月，皮下组中位随访20(1.5~30）个月。56例患者中5例（8.9%）失访，其中静脉组4例，皮下组1例。皮下组随访结束时所有患者均存活，静脉组中位OS时间为63个月（P= 0.040）。
4．APBSCT与疗效的关系以及对预后的影响：23例患者接受APBSCT后，≥VGPR率、CR/sCR率分别由69.6%（16/23）、34.8%（8/23）提升至91.3％（21/23）、65.2％（15/23）。9例患者接受巩固化疗，≥VGPR率、CR/sCR率分别由44.4%（4/9）、0提升至77.8%（7/9）、22.2%（2/9）。将中位随访6个月以上的46例患者分为移植组[23例，中位随访27(6~73）个月]和非移植组[23例，中位随访26.5(8.5~67）个月]，两组患者的PFS、OS差异无统计学意义（P=0.502，P=0.752）。随访至63个月时，移植组OS率高于非移植组（57.1％对31.1%）。
5．FISH检测结果对预后的影响：共36例患者有完整FISH检测结果，其中11例13q14缺失阳性，3例t(4; 14）阳性，9例1q21扩增阳性。分别与18例FISH阴性组进行比较，1q21扩增阳性患者PFS期及OS期均短于FISH阴性组（P= 0.037，P=0.029）。
6．生存分析：将年龄、性别、初诊血小板计数、血红蛋白、β2微球蛋白、LDH、ISS分期、D-S分期、D-S分组、浆细胞比例、骨破坏情况、移植与否、FISH高危与否、1q21扩增阳性与否、硼替佐米给药方式纳入生存分析，发现初诊时HGB（P= 0.005）、血小板计数（P=0.001）、硼替佐米给药方式（P= 0.040）、1q21扩增阳性（P=0.029）均影响生存。将相关因素行COX单因素分析发现1q21扩增（P=0.050）、初诊时血小板计数（P=0.007）影响预后，多因素分析发现1q21扩增为独立预后因素（P=0.05）。
讨论
MM是一个生物学和临床表现异质性非常明显的疾病。新药的应用使患者的5年生存率明显改善[11]。
本组初治MM患者PAD方案疗效与Oakervee等[5]4个疗程PAD（1.3 mg/m2）方案的疗效相当（≥VGPR率62%、CR/nCR率29%）。本研究中大部分患者在2个疗程后肿瘤负荷明显下降，接近最大疗效。肾功能损害是MM重要临床表现，本研究中9例肾功能异常患者应用PAD方案后8例明显改善，1例轻链型MM患者无明显改善。
Moreau等[12]研究表明，硼替佐米皮下与静脉给药对复发难治MM患者OS期无影响。本研究中，硼替佐米皮下给药与静脉给药疗效相当，但是皮下给药组OS期更长（P= 0.040），考虑可能与白细胞下降、感染等不良反应减少有关。
自体造血干细胞移植自20世纪90年代开始作为MM的一线治疗方案[13]，随着新药的广泛应用其地位亦引起争议。Popat等[6]采用PAD方案诱导治疗21例初治MM患者，≥VGPR率、CR/nCR率分别为62%、29%，APBSCT后分别提升至81％和57%。本研究将APBSCT作为巩固治疗方案（尤其是高危患者），分析新药诱导序贯自体造血干细胞移植的作用，发现移植后患者疗效显著提高，由于随访时间较短及预处理方式差异未发现移植组与非移植组在PFS、OS上差异有统计学意义。
染色体异常对MM患者预后起着极其重要的作用，染色体核型分析del(13q14）、t(4; 14）、del(17p）预后不良，FISH显示t(4; 14），del(17p）及t(14; 16）阳性患者预后较差[14]。近期的研究认为1q21扩增是初治MM患者的不良预后因素之一，但是对OS和PFS均无影响[9]。本研究中1q21扩增阳性患者PFS、OS期明显短于FISH阴性组（P=0.037，P=0.029），多因素分析显示1q21扩增阳性为独立预后因素，提示在硼替佐米治疗下1q21扩增阳性仍是MM患者的不良预后因素，可能与硼替佐米耐药有关。
本组病例显示PAD方案诱导治疗MM疗效显著，初诊时血红蛋白及血小板计数、硼替佐米用药方式、1q21扩增阳性均影响生存，而FISH高危、是否接受APBSCT对生存无明显影响，考虑与本研究病例数较少有关。本研究为回顾性分析，皮下用药组随访时间较短。PAD方案治疗MM的预后因素尚需将扩大样本数、延长随访时间进一步验证。
Funding Statement
基金项目：江苏省科教兴卫工程-临床医学中心（ZX201102）；江苏省血液病临床医学研究中心（江苏省科技厅生命健康专项-BL2012005）；国家临床重点专科建设项目；国家高技术研究发展计划（2012AA02A505）、卫生公益性行业科研专项（201202017）
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