恶性组织细胞病的再认识

恶性组织细胞病（malignant histiocytoses, MH）曾是1987年组织细胞协会提出的组织细胞疾病三分类中的第三类。后来随着病理学诊断技术的发展，许多之前被认为是MH的病例，发现其实是一些较罕见的淋巴瘤，如间变大细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤。出现此种差错的原因，可能是因为当时缺乏区分组织细胞和淋巴细胞的特异性指标。因此，在1997年Favara等[1]提出的新分类中，取消了MH命名，取而代之的是细化为单核细胞相关、树突细胞相关以及组织细胞相关的恶性疾病/肉瘤。此后，该类疾病大致分为组织细胞来源的肿瘤/肉瘤和树突细胞来源的肿瘤/肉瘤两种，其中树突细胞来源的肿瘤/肉瘤分为朗格汉斯细胞组织细胞增生症（Langerhans cell histiocytosis，LCH）、朗格汉斯细胞肉瘤（Langerhans cell sarcoma，LCS）、指突状树突细胞肉瘤（interdigitating dendritic cell sarcomas，IDCS）/瘤、滤泡树突细胞肉瘤/瘤、未定类树突细胞肉瘤（indeterminate dendritic cell sarcomas，INDCS）。

Emile等[2]在2015年对组织细胞疾病的五分类中，又重新采用了MH命名，因为随着免疫分型技术的发展，淋巴瘤等曾易于与MH混淆的疾病已经可以被排除。此分类根据组织细胞疾病的形态学、免疫分型及分子生物学等特征将其分为：郎格汉斯相关，皮肤黏膜相关，MH，Rosai-Dorfman病，噬血细胞淋巴组织增生症。在此分类中的“MH”强调疾病的“恶性”，因此，并不包括来源于组织细胞及树突细胞的良性肿瘤，而仅是来源于组织细胞、朗格汉斯细胞、并指树突细胞及分类未明的树突细胞的肉瘤。值得注意的是，同为树突细胞的滤泡树突细胞，其来源的肿瘤并未被划分到MH中。原因可能是滤泡树突细胞来源于不参与造血的间充质细胞，而朗格汉斯细胞、组织细胞以及并指树突细胞均被认为是由骨髓造血干细胞分化而来的[3]。在该分类中，主要将MH分为原发性MH（primary malignant histiocytoses）和继发性MH（secondary malignant histiocytoses），根据肿瘤细胞的来源和表面标志，又可细分为四个亚型：组织细胞肉瘤（histiocytic sarcomas，HS）、IDCS、LCS、INDCS。

一、根据是否继发于其他血液系统恶性疾病分为原发性MH和继发性MH

（一）原发性MH

原发性MH指原发于组织细胞、有细胞退行性变化并且细胞恶性增生的肿瘤。原发性MH十分少见，其诊断主要根据免疫表型排除其他肿瘤，并表达至少两个组织细胞和（或）树突细胞的表面标志，包括CD68、CD163、CD4、LYS。用以排除其他肿瘤的表型标志主要有：角蛋白、EMA、Melan-A、HMB45、B细胞和T细胞表面标志、FDC表面标志（CD21、CD35）。对于不同亚型MH的鉴别诊断，Pileri等[4]在2002年对61例疑似组织细胞/树突细胞肿瘤患者的病理切片进行免疫组化染色，发现仅使用6种表面标志（包括CD68、LYS、CD1a、S100、CD21和CD35），就可将大部分病例（53例，93%）分为4组，剩下的小部分病例（4例，7%）在完善形态学及超微结构观察后也可纳入这4组中。该研究包括滤泡树突细胞来源的肿瘤，其特征性表面标志为CD21、CD35。

尽管MH疾病的亚型分类看似明确，但实际临床工作中经常有特殊情况出现。如Johnson等[5]在2014年报道的个案报道中，最初使用细针穿刺活检，病理诊断为IDCS [S100（+）、CD68（+/−）]。然而，在6个疗程CHOP方案化疗后，腹腔镜活检病理则诊断为HS [S100（−）、CD68（+）]。O'Malley等[6]曾报道过1例LCH伴有IDC分化的病例。这种情况的出现，有研究者猜测是因为互相转变的两种肿瘤之间有共同的基因突变，如BRAF突变；也有研究者认为可能是髓系树突细胞本身具有一定可互相转变的可塑性。

（二）继发性MH

继发性MH指继发于或与其他血液系统恶性疾病同时出现的MH。继发性MH较原发MH常见。继发性MH常继发于淋巴系统增殖性疾病，如滤泡淋巴瘤、急慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病等。也可偶见继发于慢性粒单细胞白血病，甚至继发于组织细胞疾病（如LCH）。关于继发性MH的发病机制现存多种说法，较为主流的为两种：①MH肿瘤细胞是由原发病细胞先去分化为共同前体细胞，然后再在分化过程中获得组织细胞/树突细胞表型；②MH肿瘤细胞是直接由原发病细胞转分化而来。在下面的MH疾病分述中将详细讨论。

二、根据肿瘤细胞的来源及免疫表型可将MH分为HS、IDCS、LCS、INDCS

（一）IDCS

IDCS十分罕见。在伊斯坦布尔大学对1978年至2012年所报道的462例树突细胞肉瘤的综合分析中有100例为IDCS[7]。临床上多数表现为仅涉及单个淋巴结（47%）的无痛性肿块，但也有随疾病进展累及结外（28%）或孤立的结外病变的类型（25%）。系统B症状则较为少见。IDCS虽然是一种恶性疾病，但其临床表现绝大多数仍以原发无痛性肿块为主，而缺乏全身系统性症状。

1．发病机制：IDCS发病机制不明。值得注意的是，许多个案报道中的IDCS都继发于其他的恶性肿瘤：有12%的IDCS患者有其他血液系统恶性疾病，9%的患者有实体瘤。其中最明显的即为由Feldman等[7]最先证实的IDCS与低级别B细胞淋巴瘤之间的联系。在IDCS的个案报道中，均发现免疫球蛋白重链（IgH）基因重排阳性，并有BCL2-IGH基因易位[8]，这两项均是B细胞淋巴瘤的特异性指标。提示IDCS可来自于B细胞淋巴瘤的转分化。另外，在个别IDCS肿瘤细胞里也发现有BRAF-V600E突变。BRAF-V600E在组织细胞疾病中最常见于LCH。并指树突细胞的来源之一，就是在朗格汉斯细胞迁移到淋巴结的过程中由其转化而来。这提示至少有部分IDCS来源于LCH的转分化[9]。

2．诊断：IDCS可根据其免疫表型大致诊断。IDCS最基本的免疫表型即为S-100蛋白（+）、CD1a（−）、CD68弱阳性、CD21（−）、CD35（−）。Stowman等[10]对纺锤细胞黑色素瘤与IDCS进行对比研究，发现两者的免疫表型十分相似且难以鉴别，目前电镜观察微观差异是唯一可行的办法，但仍有很大的局限性且并不实用。事实上这两种疾病在某种程度上可能有着相同的病理及生理过程。

（二）INDCS

INDCS也十分罕见，目前均为个案报道。因为未定类树突细胞与朗格汉斯细胞在细胞形态及免疫分型上十分相似，所以也有观点认为，未定类树突细胞是由朗格汉斯细胞分化成熟而来。临床表现上，INDCS多表现为累及躯干、颜面部、颈部或四肢的一个或多个丘疹、结节或斑块。病灶较为局限，很少出现播散病变。因为病变的相对良性，有观点认为INDCS仅是由相对正常的树突细胞增生所引起的[11]。

1．发病机制：INDCS的发病机制也不明确。在个案报道中，INDCS常与其他恶性肿瘤合并出现，其中最常见的就是低级别B细胞淋巴瘤。O'Malley等[12]的个案报道中，INDCS与血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤合并出现，并在INDCS的病灶中发现了BRAF-V600E基因突变。鉴于未定类树突细胞与朗格汉斯细胞在细胞形态学、免疫表型上的相似，加上又发现了与LCH有密切关系的BRAF-V600E基因突变，似乎越来越多的证据在提示着INDCS可能来源于朗格汉斯细胞。Buser等[13]于2014年报道的T淋巴母细胞淋巴瘤（pro-T lymphoblastic lymphom，T-BLB）合并INDCS的病例则有更深的思考。认为该病例中的INDCS并非来源于T-BLB的直接转分化，而是INDCS与T-BLB有共同前体细胞，只不过在分化的过程中出现了不同的基因突变。这个观点不仅仅局限于INDCS，也可能揭示了未来树突细胞肿瘤的发病机制的研究走向。

2．诊断：INDCS的诊断主要依靠病理活检。根据肿瘤细胞的免疫表型，即S-100（+）和CD1a（+）就可与非朗格汉斯细胞组织细胞疾病鉴别开来。与朗格汉斯细胞来源的组织细胞疾病的鉴别，则需要电镜下分析：朗格汉斯细胞有Birbeck颗粒而未定类树突细胞没有。此外，langerin（CD207）在INDCS中为阴性。根据以上两点可有效鉴别。

（三）HS

HS是一种罕见的血液系统恶性疾病，初发时多累及皮肤、消化道及软组织等结外组织。HS有原发也有继发于其他恶性血液病。HS恶性程度较高，只有小部分病灶局限的患者预后较好。

1．发病机制：原发性HS的发病机制目前仍不清楚。Feldman等[7]对7例继发于滤泡淋巴瘤的HS进行研究，FISH结果显示7例患者存在t（14;18）突变，PCR结果显示存在IGH基因重排或BCL2基因断点。这7例HS患者均有PAX-5基因缺乏或表达下降。PAX-5是调节B细胞限定分化的转录因子，缺乏PAX-5，可能是B细胞先去分化，到一个中间过程，然后再分化为组织细胞/树突细胞。这个中间过程可能就是共同前体细胞。而转录因子表达的变化则可能是低级别淋巴瘤转化为HS乃至各种MH的内在原因。Mori等[14]结合其所诊治的1例继发于慢性粒细胞/单核细胞白血病的HS，将HS来源分为三类：①组织细胞直接分化而来；②从其他系肿瘤转分化而来；③从单核细胞肿瘤中转分化而来。这些结果都从侧面证明了HS的来源可能比想象的更广。

2．诊断：HS的诊断需结合多方面综合诊断。HS细胞表面标志主要为组织细胞标志[CD163（+）、CD68（+）、LYS（+）]，缺乏朗格汉斯细胞标志[S100（−）、CD1a（−）]、滤泡树突细胞标志[CD21（−）、CD35（−）]、髓细胞标志[CD33（−）、CD13（−）、MPO（−）]。根据免疫表型即可与其他MH鉴别开来。在临床应用中，因其形态学为上皮样细胞，有时难以与其他上皮细胞来源肿物区分。因此，临床中对于可疑的上皮样细胞肿瘤，应加做淋巴细胞及组织细胞表面标志的检测。

（四）LCS

LCS与LCH的区别主要在于恶性程度的不同。Pileri等[4]对26例朗格汉斯细胞来源的肿瘤患者进行研究，仅有9例被诊断为LCS。LCS相较LCH，发病年龄更小，预后更差。

1．发病机制：LCS与LCH的发病机制类似，并且在LCS中也有出现BRAF-V600E的报道。曾有研究者认为，存在BRAF-V600E突变的LCH倾向于克隆性疾病，而不存在该突变的LCH则倾向于炎性增生[15]。另外，LCS起源于髓系前体细胞，与起源于淋巴系的淋巴瘤是不同来源的。但近期也有研究者发现，LCS可出现于滤泡淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴细胞淋巴瘤、毛细胞白血病的病例中，而且两者之间还有相同的基因突变或染色体改变。这可能与上文提到的转分化有关。

2．诊断：LCS的基本诊断可根据其免疫表型得出，即CD1a（+）、S-100（+）、CD68（+/−）。根据免疫组化结果可将LCS与大部分MH区别开。但其与INDCS的鉴别则需在电镜下分析。LCS的诊断中较为困难的即为如何划分恶性与非恶性？虽然有部分文献报道根据细胞异型性、异常有丝分裂指数、Ki-67等将LCS与LCH区分开，但现在仍无确切的划分标准。在一些LCS的报道中，虽然组织学表现为很典型的恶性病变，但疾病的临床进展却很缓和。Nakamine等[16]尝试通过“病灶边缘评估、肿瘤转分化及与原始细胞的相似程度”区分LCS与LCH。但目前仍缺乏有效的鉴别手段，需要进一步的研究予以证实。

三、结语

MH这一命名已消失了近10年。但随着现代病理学技术的发展，尤其是免疫组织化学染色等技术的出现及普及，越来越多的MH被发现。之前一直沿用的单纯的组织细胞/树突细胞肿瘤已经不能满足疾病的诊断、分类及指导临床的要求。因此，MH再次被建议纳入到组织细胞疾病中来。然而，由于该类疾病的罕见，临床资料的缺乏，许多MH的发病机制及诊断仍不明确。对该类疾病更深层次的认识仍有待更多的临床研究。