纯红系白血病一例

患者，男，50岁。因头晕、乏力2周于2016年6月6日入住我院血液科。患者于2016年5月20日无明显诱因出现头晕、乏力，活动后加重，无畏寒、寒战、发热、视物旋转、意识丧失、大小便失禁等，休息后缓解，就诊当地医院。查血常规WBC 2×10⁹/L，HGB 59 g/L，PLT 16×10⁹/L，腹部CT示“脾大”，输血后，为进一步诊治于2016年6月2日来我院门诊就诊。既往体健，家族史无特殊。查体生命体征稳定，贫血貌，皮肤无出血点，浅表淋巴结不大，胸骨无压痛，肝脾肋缘下未及。血常规：WBC 2.48×10⁹/L，HGB 80 g/L，PLT 34×10⁹L，抗人球蛋白试验阴性。6月3日骨髓象：增生活跃，原始粒细胞占0.050，分类不明细胞占0.700，此类细胞胞体大小不均，核染色质较细，胞核圆，胞质量丰富且深染，伴明显空泡，部分细胞可见双核或多核（图1A）。POX（−），PAS（++）14%，（+++）48%，（++++）38%（图1B）。外周血白细胞镜检分类可见此类细胞占0.08。流式细胞免疫分型：10.93%细胞表达Gly A、CD71。白血病基因筛查FLT3-ITD阴性，NPM1-A、NPM1-B、NPM1-D基因突变阴性，AML1-ETO、PML-RARα、CBFβ-MYH11、BCR-ABL、MLL基因均阴性，WT1/ABL 8.0%，PRAME/ABL 135.3%，P53基因cDNA外显子4～10序列测序可见R248W型突变。考虑全血细胞减少伴骨髓大量分类不明细胞待查，需鉴别：①非霍奇金淋巴瘤待除外；②骨髓增生异常综合征（MDS）；③急性髓系白血病（AML）-M₆；④转移癌。于6月7日进行骨髓活检病理检查，同时复查骨髓象及免疫分型。骨髓象：增生明显活跃，分类不明细胞占0.840，形态同前述。外周血白细胞镜检分类此类细胞占0.08。流式细胞免疫分型：19.1%细胞表达CD117、HLA-DR^dim、CD33、CD13、CD71、CD36、GlyA，部分表达CD34，不表达CD19、CD7、CD56、CD64、CD16、CD11b、CD15、CD14、CD300e、CD38、cCD79a、cCD3，为异常髓系幼稚细胞；34.1%细胞表达CD33、CD13、CD71、CD36、GlyA，不表达CD117、HLA-DR、CD19、CD7、CD56、CD64、CD34、CD16、CD11b、CD15、CD14、CD300e、CD38、cCD79a、cCD3，为异常髓系幼稚细胞。染色体核型分析结果：46,XY,der（1）t（1;22）（p32; q24）,−5, + 8,der（12）del（12）（p12）t（1;12）,−16,−17, + mar1, + mar2[3]/46, idem, add（19）（p13）[1]/47,idem, + 22[5]。MDS探针组合FISH检测200个间期细胞：−Y阳性细胞占15.5%（阈值3%）；EGR1（5q31）缺失阳性细胞占68%（阈值3%）；CSF1R（5q33）缺失阳性细胞占66%（阈值3%）；−7阳性细胞占56.5%（用D7S486/CSP7探针检测，阈值3%）；−7阳性细胞占53%（用D7S522/CSP7探针检测，阈值3%）；D7S486（7q31）缺失阳性细胞占5.5%（阈值3%）；D7S522（7q31）缺失阳性细胞占5.0%（阈值3%）；+8阳性细胞占54%（阈值3%）；P53（17q13）缺失阳性细胞占72.5%（阈值8%）；未见−5异常信号；未见D20DS108（20q12）缺失异常信号。（髂后上棘）骨髓穿刺活检病理：骨梁间可见灶片状增生的骨髓成分，骨髓组织增生活跃，可见较多淋巴样细胞，细胞体积较小，染色质颗粒状，未见核仁；部分细胞核大，染色较浅，核仁不明显，胞质粉染，胞界不清。免疫组化染色：CD3（部分+）、CD20（少数+）、PAX-5（−）、CD5（部分+）、CD23（−）、Cyclin D1（−）、BcL-2（少数+）、CD10（−）、CD38（部分+）、CD235-A（+）、MPO（+）、Ki-67（−）、CD34（−）、CD117（个别+）。骨髓增生活跃，混合性增生，未见到肿瘤性增生，不能解释分类不明细胞占84%。胸部CT未见明显异常，腹部彩超：脾厚4.1 cm，长径10.4 cm，肝、胆、胰、双肾未见异常，心电图正常。PET/CT：全身骨骼葡萄糖代谢弥漫性增高，肝脾肿大，脾脏葡萄糖代谢轻度增高，结合临床考虑血液系统疾病可能性大；双侧颌下多发稍大淋巴结，葡萄糖代谢轻度增高，考虑反应性增生；血维生素B₁₂水平>2 000 ng/L，铁蛋白1 429 µg/L，叶酸5.03 µg/L，抗人球蛋白综合试验（−）。血清蛋白电泳正常，M蛋白（−），血清免疫球蛋白水平正常。诊断：纯红系白血病（Pure erythroid leukemia, PEL）。予以CAG方案（阿糖胞苷、阿克拉霉素、G-CSF）诱导化疗，化疗结束后22 d复查骨髓象，原始红细胞占0.630，血常规指标没有恢复，提示未缓解，诊断明确后50 d死亡。

图1. 患者骨髓细胞形态.

A：骨髓涂片（瑞氏染色，×1 000）；B：骨髓细胞的PAS染色（×1 000）

讨论：PEL临床少见，约占AML的不到1%。最早由Di Guglielmo于1917年进行描述。2001年WHO将其作为一个独立疾病命名。2016版WHO AML分型在AML非特指分型中，去除了原有急性红白血病（AML-M₆）亚型，保留了原AML-M₆中的PEL亚型，正是基于PEL的独特生物学及临床特性。Wong等报道了1997–2013年澳大利亚3个研究中心的7例PEL。文中描述了PEL的免疫表型、细胞遗传学及临床特性，并与其他伴有≥50%红系前体细胞的AML（2008版WHO分型中除PEL外的AML-M₆）比较。他们发现7例PEL患者在治疗相关病史、发病时PLT及伴有复杂核型异常等方面与对照组有显著性差异。即在生物学特性上二者显著不同。复习了文献报道的25例PEL患者，21例（84%）患者具有复杂核型异常。临床病情进展迅速，中位生存期仅2.9个月。PEL患者的生存期显著低于其他伴有≥50%红系前体细胞的AML，显然，PEL是在生物学特性及临床病程上显著有别于其他AML-M₆亚型的独特AML类型。来自M.D. Anderson肿瘤中心的研究发现伴有≥50%红系前体细胞的非t-AML生物学特性及生存不同于其他类型AML，与MDS-RAEB更为类似。基于以上述循证医学的证据，2016WHO关于AML-M₆的分型作出如下改变：①保留了M₆亚型中的PEL（独特亚型，预后差）；明确了PEL的形态学诊断为骨髓红系前体细胞≥80%，其中原始红细胞≥30%；②删除了除PEL外M₆亚型，分别归入MDS或AML伴骨髓增生异常相关改变（AML-MRC）（表1）；③在形态学中，去除了非红系有核细胞的概念，原始细胞比例的分母为骨髓全部有核细胞。对于红系AML的这一更新，能更好地体现各亚型疾病的特征与预后，是认识AML疾病亚型的一个进步。

表1. 骨髓中红系细胞≥50%的急性髓系白血病（AML）患者的更新后WHO诊断.

骨髓红系比例	骨髓（外周血）原始细胞比例	治疗史	WHO重现性染色体异常	是否符合AML-MRC标准	2008年第4版诊断	2016年第4版诊断
≥50%		有			治疗相关髓系肿瘤	治疗相关髓系肿瘤
≥50%	≥20%	无	有		AML伴重现性染色体异常	AML伴重现性染色体异常
≥50%	≥20%	无	无	是	AML-MRC	AML-MRC
≥50%	≥20%	无	无	否	AML,NOS,急性红白血病（红/髓亚型）	AML,NOS（非红亚型）
≥50%	<20%但≥20%NEC	无	无		AML,NOS,急性红白血病（红/髓亚型）	MDS
≥50%	<20%且<20%NEC	无	无		MDS	MDS
>80%且原始红细胞≥30%	<20%	无	无		AML,NOS,急性红白血病（纯红系型）	AML,NOS,急性红白血病（纯红系型）

注：NEC：非红系细胞；AML-MRC：急性髓系白血病伴骨髓增生异常相关改变；MDS：骨髓增生异常综合征；AML，NOS：急性髓系白血病，非特殊类型

本例患者PEL的诊断，正值新版WHO分型更新，对上述文献的复习，有助于临床医生理解AML-M₆分型更新的含义，从而对临床诊断、治疗与预后有明确的指导意义。