99例原发肠道恶性淋巴瘤患者的临床特征、诊治及预后分析

Abstract

目的

探讨原发肠道恶性淋巴瘤（PIL）的临床特征、诊治方法和预后。

方法

回顾性分析1995年11月1日至2013年11月30日在北京大学肿瘤医院确诊的PIL患者病例资料。

结果

符合诊断条件的PIL患者99例，男65例，女34例，男女比为1.9∶1，中位年龄50（12~90）岁。胃肠道非特异性症状为主要临床表现，其中腹痛67例（67.68%），最为常见，26例（26.26%）患者发病时伴随有急腹症。回肠原发和回盲部原发均为21例，是最常见的发病部位。经消化内镜活检后诊断的PIL仅24例（24.24%），依靠手术诊断的患者为69例（69.70%）。Ⅰ~Ⅱ期71例（71.72%），Ⅳ期28例（28.28%）。所有病例均为非霍奇金淋巴瘤，B细胞来源77例（77.78%），T细胞来源22例（22.22%）。其中最常见为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），共55例（55.56%）；国际预后指数（IPI）评分0~1分60例。本组患者中位总生存（OS）期为100.0个月，5年OS率为53.50%。多因素分析显示，T细胞来源者预后差（P<0.05）。74例患者进行了手术治疗，96例患者进行了全身化疗。手术联合化疗组和单纯化疗组的中位OS期分别为79.0个月和123.0个月，差异无统计学意义（P=0.616）。

结论

PIL好发于男性，腹痛是其最常见的临床表现，回肠及回盲部为最常见的发病部位，相对来说PIL发病比较局限，但内镜检查确诊率低下；最常见的病理类型是DLBCL，T细胞来源是PIL预后不良的独立影响因素。手术仍然是PIL常用的诊断及治疗手段，且手术并未增加PIL患者的生存风险。

胃肠道是恶性淋巴瘤结外病变的最好发部位，原发胃肠道淋巴瘤（PGIL）约占所有结外非霍奇金淋巴瘤（NHL）的40%[1]；原发肠道恶性淋巴瘤（PIL）占PGIL的20%~30%。PIL发病部位特殊，缺乏特异性的临床症状，实验室和影像学检查无特征性，病理标本获得相对困难，普通活检阳性率低，治疗上也缺乏统一的模式，疗效及预后受多种因素的影响。

为了更好地了解PIL的临床特征、诊断方法及治疗效果，以指导以后临床的诊断步骤，明确分期以及随后的治疗模式，现用回顾性方法调查北京肿瘤医院淋巴瘤科确诊以及治疗的PIL患者，归纳总结其临床特征、治疗以及预后因素，以增加对PIL疾病特点的认识、提高早期诊断水平、规范治疗模式。

病例与方法

1．病例：根据我院病案室、统计室和淋巴瘤病房提供的出院登记记录，收集1995年11月1日至2013年11月30日在北京大学肿瘤医院淋巴瘤科诊治的PIL患者的病理资料。所有病例均有病理确诊报告，临床资料完整，符合Lewin等[2]和Herrmann等[3]提出的原发胃肠道淋巴瘤诊断标准：①病变主要累及消化道；②因淋巴瘤累及消化道而使患者在发病初期即表现为消化道症状。满足上述1条即诊断为PIL。本研究入组患者符合以下条件：①以消化道症状起病；②主要病灶在肠道；③可有肠道引流区域淋巴结侵犯或肠道周围脏器侵犯。

2．临床资料：性别、年龄、临床表现、ECOG评分、病理类型、组织获得形式、肿瘤原发部位、实验室检查、影像学检查、内镜检查、国际预后指数（IPI）评分、治疗方式、随访及预后。

3．分期标准：选择胃肠道淋巴瘤Lugano分期系统[4]作为PIL的分期标准：Ⅰ期：局限于胃肠道（单发或多发非连续病灶）。Ⅱ期：侵及腹腔，累及局部淋巴结，定义为Ⅱ1；累及远处淋巴结，定义为Ⅱ2；穿透浆膜层，侵及邻近器官或组织定义为ⅡE期。Ⅳ期：病变播散累及结外器官或同时侵及膈上淋巴结。

4．疗效和生存期的定义：按照Lugano淋巴瘤疗效评价标准[5]进行疗效评估。近期疗效包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。CR及PR患者占全部病例数的百分率称为总有效率（ORR）。总生存（OS）期定义为从诊断到死亡（任何原因）的时间或者患者最终失访的时间。

5．随访方法：采用电话随访的方式进行随访，随访截止日期为2015年12月31日。

6．统计学处理：应用SPSS 16.0统计软件进行数据处理分析，用Kaplan-Meier以及Cox回归模型进行生存分析，P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1．一般资料：共查出符合诊断的病例99例，其中男65例（65.66%），女34例（34.34%），男女比例为1.9∶1；中位年龄50（12~90）岁。初诊时仅有7例（7.07%）诊断为PIL。大多数患者以胃肠道非特异性症状为主，其中腹痛最为常见，占67例（67.68%），29例发病时发现腹部肿物，18例存在腹胀症状。26例（26.26%）发病时伴随有急腹症，其中肠梗阻10例（10.10%），肠穿孔9例（9.09%）。52例（52.53%）合并B症状（发热、盗汗、体重减轻），最常见为体重减轻，共40例（40.40%）。Ⅰ~Ⅱ期71例（71.71%）；Ⅳ期28例（28.28%）。IPI评分0~1分60例，2分20例，3分13例，4分6例。

2．实验室检查：入院时伴贫血（男性HGB< 120 g/L，女性HGB<110 g/L）49例（49.49%）。红细胞沉降率（ESR）升高51例（51.52%）。LDH水平升高（>240 U/L）37例（37.37%）。血清β₂微球蛋白升高（>3 000 µg/L）9例（9.09%）。便潜血阳性27例（27.27%）。

3．影像学检查：93例患者有影像学检查记录，其中胃肠道超声检查共60例，发现异常病灶者54例，阳性率为90%。51例行腹部及盆腔CT检查者均发现病灶，其中25例（49.02%）以肠壁浸润型病灶为主；6例患者表现为肠道肿物。消化道造影检查5例，4例发现异常表现。仅1例进行了PET-CT检查，提示十二指肠球部肠壁增厚。虽然上述检查阳性率很高，但通过上述检查考虑淋巴瘤的仅占18.28%（17/93）。

4．消化内镜检查：42例（42.42%）患者行消化内镜检查，其中接受胃镜检查10例，接受肠镜检查33例；接受2次或以上内镜检查6例。仅1例镜下直视报告考虑淋巴瘤，考虑肠癌或者性质不明恶性病变17例。依靠内镜活检诊断淋巴瘤的患者仅为24例（24.24%）。

5．原发病灶部位：十二指肠、空肠、回肠属于小肠，回盲部、结肠、乙状结肠及直肠属于结直肠。全组患者中小肠和结直肠淋巴瘤发生比例相当，分别为42例和45例（占42.42%和45.45%），其中回肠原发和回盲部原发均为21例（21.21%），其次为空肠，共11例，发生在直肠部位最少见，共4例。另有12例（12.12%）患者发病时为多发不连续病灶。

6．组织标本来源：全组患者均有明确的病理报告，标本来源包括：手术取材69例（69.70%），消化内镜取材24例（24.24%），超声引导下穿刺活检为6例。

7．病理结果：99例患者均为NHL，B细胞来源77例（77.78%），T细胞来源22例（22.22%）。病理类型分布：弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）55例（55.56%）；黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤8例（8.08%）。小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病（SLL/CLL）6例（6.06%），套细胞淋巴瘤（MCL）3例（3.03%），滤泡淋巴瘤（FL）1级2例，B淋巴母细胞淋巴瘤和Burkitt's淋巴瘤分别为1例；外周T细胞淋巴瘤非特指型9例（9.09%），NK/T细胞淋巴瘤5例（5.05%），肠病型T细胞淋巴瘤4例，γδT细胞淋巴瘤1例；不能分型的淋巴瘤4例（4.04%）。MALT、SLL/CLL及FL 1级均属于惰性淋巴瘤，其他病理类型属于侵袭性淋巴瘤。

8．治疗：所有患者均接受治疗，96例（96.97%）患者接受全身化疗，74例（74.75%）接受手术治疗，单纯手术治疗者仅有3例，手术结合化疗者71例（71.72%）。单纯化疗者25例（25.25%），化疗方案多为CHOP或者类似CHOP方案；30例B细胞淋巴瘤在治疗期间接受利妥昔单抗治疗。治疗过程中接受放疗的患者共12例（12.12%）。7例患者进行自体造血干细胞移植治疗。

9．近期疗效及随访结果：治疗期间52例（52.53%）达CR，11例（11.11%）达到PR，SD和PD有34例（34.34%）；随访至2015年12月31日，中位随访时间为32.0（1.0~248.0）个月。至末次随访时间存活48例，死亡51例。1例患者在随访期间罹患第二肿瘤。中位OS期为100.0个月，预期5年OS率为53.50%，10年OS率为44.40%。生存曲线见图1。

图1. 99例原发肠道恶性淋巴瘤患者总生存曲线.

10．临床特征对患者预后的影响：根据诊断时是否伴有贫血、临床分期、是否存在B症状、原发部位、是否伴有急腹症、IPI评分、肿瘤细胞来源、LDH水平将患者分组进行预后对比。结果显示，临床分期处于Ⅳ期，发病时伴有贫血、LDH升高（>240 U/L）的患者预后更差，原发部位、发病时是否伴有B症状、是否伴有急腹症对本组PIL患者预后没有影响（表1）。

表1. 99例原发性肠道恶性淋巴瘤患者临床特征对预后影响的单因素分析.

临床特征	例数	中位总生存期（月）	P值
贫血a			0.024
是	49	21.0
否	50	123.0
临床分期			0.002
Ⅰ~Ⅱ期	71	123.0
Ⅳ期	28	8.0
B症状			0.097
无	47	未达到
有	52	25.0
原发部位b			0.128
小肠	42	113.3
结、直肠	45	98.1
多部位	12	55.3
急腹症			0.801
有	26	80.0
无	73	100.0
肿瘤细胞来源			0.001
B细胞	77	153.0
T细胞	22	16.0
LDH水平			0.001
正常	62	153.0
升高	37	17.0

注：^a男性HGB<120 g/L，女性HGB<110 g/L为贫血；^b结、直肠包括回盲部。B症状：发热、盗汗、体重减轻；急腹症包括肠梗阻、肠套叠、肠穿孔、消化道出血。LDH升高：>240 U/L

IPI评分0~1、2、3、4分的患者中位OS期分别为142.0、25.0、8.0、8.0个月，4组患者中位OS期差异有统计学意义（P=0.003）（图2）。B细胞来源和T细胞来源PIL患者中位OS期分别为153.0和16.0个月，两组患者中位OS期差异有统计学意义（P=0.001）（图3）。

图2. 不同国际预后指数评分原发肠道恶性淋巴瘤患者生存曲线比较.

图3. 不同肿瘤细胞来源原发肠道恶性淋巴瘤患者生存曲线比较.

11．不同治疗方式对患者预后的影响：联合手术治疗（74例）和单纯化疗患者（25例）中位OS期分别为79.0和123.0个月，差异无统计学意义（P=0.616）（图4）。将患者分为惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤两组，惰性淋巴瘤组中，联合手术（9/16）和单纯化疗（7/16）患者中位OS期分别为未达到和153.0个月（P=0.697）；侵袭性淋巴瘤组中，联合手术（65/83）和单纯化疗（18/83）患者中位OS期分别为27.0和123.0个月（P=0.846），手术对两组患者预后差异均无影响。在DLBCL患者中，治疗期间使用利妥昔单抗（23/55）和未使用利妥昔单抗（32/55）患者的中位OS期分别为未达到和28.0个月，差异无统计学意义（P=0.373）（图5）。

图4. 手术治疗对原发肠道恶性淋巴瘤患者预后的影响.

图5. 利妥昔单抗对弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者预后的影响.

12．多因素分析：选择是否贫血、IPI评分、肿瘤细胞来源、临床分期进行Cox回归分析，结果显示肿瘤细胞来源是OS的独立预后因素（HR=0.31，95% CI 0.17~1.57，P<0.001）（表2）。

表2. 影响99例原发肠道恶性淋巴瘤患者总生存的多因素分析.

影响因素	HR	95%CI	P值
贫血a	1.14	0.76~1.70	0.525
IPI 3~4分	1.30	0.88~1.91	0.184
T细胞来源	0.31	0.17~1.57	<0.001
临床分期Ⅳ期	1.70	0.63~4.58	0.298

注：^a男性HGB<120 g/L，女性HGB<110 g/L为贫血；IPI：国际预后指数

讨论

PIL是一种结外淋巴瘤类型，在临床上并不多见，占PGIL的20%~30%，占所有结外NHL的5%。PIL的好发年龄在50~60岁，男性更常见，男女比例为1.2∶1~2.0∶1[6]。本组患者好发年龄及男女比例均与文献报道类似。

PIL一般病程较长，临床表现与其他胃肠道恶性肿瘤类似，缺乏特异性。常见的症状包括腹痛、腹胀、腹部包块、大便性状改变、消化道出血、恶心、纳差等消化道非特异性症状[7]。PIL还可以表现为急腹症，包括肠梗阻、肠套叠和肠穿孔等。本组患者腹痛最为常见，占67.70%，有9例发生肠穿孔，占9.09%，与国外报道类似[8]。

总体而言，PIL患者辅助检查缺乏特异性，在肠镜活检前或手术前临床大多拟诊断为炎症、癌症或其他病变。影像学检查，不管是超声、CT、MRI还是如今应用很广泛的PET-CT检查，发现病灶的阳性率都很高，但特异性很低，都仅能作为肠道淋巴瘤分期的重要工具。本组患者中经过B超/CT检查后考虑淋巴瘤的仅为17例，占18.28%。即便是内镜检查，在PIL中的确诊率也不令人满意，文献报道显示PIL的内镜检查阳性率为43%~58%[9]。本组患者中42例（42.42%）进行内镜检查，仅1例镜下直视报告考虑淋巴瘤，而活检后诊断为淋巴瘤的患者比例仅为57.14%（24/42）。内镜确诊率低下考虑与以下因素有关：PIL原发病灶位置比较特殊，病灶源于黏膜下层淋巴组织，位置深，有时黏膜水肿、肥厚，活组织检查时不易取到病变组织；文献报道对于黏膜皱襞增粗似巨大脑回状，多发、浅表地图状溃疡，边界不清或边缘隆起增厚，多发大小不一的息肉隆起病变要考虑到PIL的可能性。对于可疑病例行内镜下取材时要注意多部位、深挖取材（达到黏膜下层），以提高诊断的准确率。

文献报道小肠是PIL最常见的原发部位，在小肠中又以回肠最为多见，其次是空肠及十二指肠，可能与回肠淋巴组织丰富有关[10]。原发直肠最少见。本组统计结果显示小肠与结直肠发病患者类似，其中回肠原发和回盲部原发均为21例（21.21%），最为常见。直肠发病最少见，仅4例。

PIL几乎全部为NHL，霍奇金淋巴瘤占极少数，其中60%~80%为B细胞来源，最常见的病理类型是DLBCL[11]–[12]。其他包括MALT淋巴瘤、FL和SLL/CLL；另外还有Burkitt's淋巴瘤、MCL等少见类型。PIL中B细胞来源和T细胞来源比例大约是6∶1[13]。在本组患者中，B细胞来源77例，T细胞来源22例。其中DLBCL最常见，占55.56%；MALT淋巴瘤8例（8.08%），与文献报道符合。T细胞淋巴瘤占比高于西方国家，可能与我国T细胞淋巴瘤发病率本来就高于欧美国家有关[6],[14]。

对于恶性淋巴瘤而言，目前的治疗原则是以化疗为基础的综合治疗模式。PIL发病部位特殊，内镜诊断率低，与肠癌容易混淆，且相当一部分患者发病时伴随有急腹症，确诊的PIL患者在化疗后亦有发生出血、穿孔等严重并发症的可能，因此手术在PIL诊断及治疗中有很重要的地位。本组患者通过手术取材诊断的为69例，占69.70%，共74例患者进行手术治疗，进行化疗的患者共96例。联合手术治疗和单纯化疗患者的中位OS期差异无统计学意义（P=0.616），手术对惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤患者预后均无明显影响。说明手术并没有增加患者的死亡风险，与大多数文献报道类似[15]。但手术毕竟会带来诸多并发症，在临床中要谨慎选择。

当然，化疗是淋巴瘤治疗的基础，不论是否手术，对于绝大部分PIL患者来说，都要接受适当的化疗。在不同的情况下选择化疗的原则不同：①对于侵袭性PIL，因为肿瘤进展迅速，不论分期如何，都应该选择以化疗为主的综合治疗模式；②对于惰性PIL，如果分期为ⅢE~ⅣE，也应该首先选择化疗，只有在出现严重并发症如出血、穿孔以及梗阻时考虑手术；③因为各种原因手术后的肠道淋巴瘤患者，要根据患者的病理类型、分期等接受不同程度的化疗。Dionigi等[16]分析了58例原发结肠淋巴瘤的治疗结果，所有患者均接受了手术治疗，其中90%的患者术后给予了CHOP方案为主的化疗，5年生存率32.4%~55.0%。Fan等[17]的研究显示，Ⅱ期结肠淋巴瘤接受术后辅助化疗者，生存时间较不用化疗者明显改善（117.4个月对47.9个月），提示采用综合治疗方式才能使PIL患者获得最大的获益。化疗方案的选择依据淋巴瘤类型而定，对于DLBCL患者，联合使用利妥昔单抗可能会增加有效率、延长生存期[18]–[19]。本组患者中55例DLBCL，使用利妥昔单抗的患者与未使用利妥昔单抗的患者之间差异无统计学意义。

PIL总的5年OS率为50%~60%[6]，与PIL相关的预后因素包括原发病部位、病理类型、临床分期、IPI评分、血清LDH、治疗方式等。本组结果显示患者预期5年OS率为53.5%。分期晚（Ⅳ期）、IPI评分处于中高危以上、侵袭性病理类型，T细胞来源淋巴瘤均为预后不良因素。本组T细胞来源患者中位OS期仅16个月。在本组患者中，临床是否伴有急腹症对患者远期生存并无影响，可能是因为本组存在急腹症的患者均接受手术，保证了后继治疗的顺利进行有关。

总体来说，PIL的诊断仍然是一个难题，临床和辅助科室的医生对于PIL的临床特点及影像学、内镜特点要有充分的认识，才能使患者尽可能得到早期确诊，接受合适的综合治疗，以期达到较好的预后。手术在PIL的诊断及治疗中仍然占有很重要的地位，我们要根据患者的状况，合理选择。