以大量心包积液为首发表现的噬血细胞综合征治疗有效一例报告附文献复习

患者，男，17岁。因“发现腹水伴气短2周”于2015年12月15日入院。既往体健，否认家族遗传病史。查体：体温37.5 °C，全身皮肤黏膜无黄染及出血，双下肢有大片状干燥皮疹，有鳞屑，背部散在红色皮疹，瘙痒感；肝肋缘下4 cm，剑突下2 cm，质中，表面光滑，无触痛，脾肋缘下5 cm，质中，表面光滑，无触痛，胆囊未触及，Murphy's征阴性。实验室检查：入院血常规：WBC 6.1×10⁹/L，HGB 106 g/L，PLT 120×10⁹/L。随着病情进展患者出现血红蛋白及血小板进行性降低。凝血检查：纤维蛋白原1.15 g/L（正常参考值1.85~3.85 g/L），逐渐下降，最低至0.88 g/L；生化全套：ALT 70 U/L，AST 183 U/L，白蛋白35.5 g/L，球蛋白40.4 g/L，LDH 1168 U/L，三酰甘油及其余指标均正常；甲状腺功能：总T₄ 181.4 nmol/L；铁蛋白（FERR）818.5 µg/L（正常参考值30~400 µg/L）；外周血EBV定量5.7×10⁴拷贝/ml（正常参考值<1×10³拷贝/ml）；可溶性CD25 2 000 U/ml（正常参考值223~710 U/ml），最高达7 500 U/ml；肌电图提示：四肢周围神经轻度损害；骨髓穿刺提示：可见大量异常吞噬细胞；后行PET-CT：肝脾及骨髓葡萄糖代谢异常，考虑血液系统疾病；TCR重排阳性，细胞免疫：CD3⁺细胞93.0%（正常参考值60%~80%），CD4⁺细胞20.1%（正常参考值35%~55%），CD8 ⁺细胞33.4%（正常参考值35%~55%），CD4⁺/CD8⁺细胞比值0.6；NK细胞分析：NK细胞活性0.8%（正常参考值9.37%~39.50%）；β₂微球蛋白8.34 g/L；体液免疫：IgG及IgA多克隆增高，无单克隆免疫球蛋白增高。第一次心脏彩超：心包积液（中量）。1个月后随着疾病进展心包积液增加，气短等症状加重，心脏彩超示：心包腔可见液性暗区，左室侧壁之外3.4 cm，右肺底2.5 cm，提示心包积液（大量），左心功能检测值在正常范围。心包积液常规：黏蛋白定性弱阳性；心包积液生化：LDH 468 U/L，总蛋白52.8 g/L，葡萄糖6.45 mmol/L，腺苷脱氨酶59 U/L，肌钙蛋白及心肌酶系列基本正常。外周血EBV-DNA 1.7×10⁴拷贝/ml，心包积液EBV定量检查5.7×10⁴拷贝/ml，心包积液涂片：淋巴细胞增多，间皮细胞可见，未见肿瘤细胞。心包积液结核相关检查均正常，多次血培养、降钙素原均正常，自身免疫抗体阴性，肿瘤标志物正常，肝炎系列+TP+HIV正常，巨细胞病毒及病毒全套正常，结核感染T淋巴细胞阴性，真菌D及GM实验阴性。腹部CT：少量积液及肝脾肿大，未见肿大淋巴结。

结合患者进行性红细胞及血小板下降、发热、肝脾肿大、伴低纤维蛋白原血症、血清铁蛋白升高、NK细胞明显缺乏、可溶性CD25升高并EBV阳性，患者无其他恶性病及自身免疫病史，诊断为EBV相关噬血细胞综合征（EBV-HLH），予以亲属淋巴细胞输注抗病毒治疗，后患者仍有间断发热，予以依托泊苷（Vp16）及丙种球蛋白等治疗后患者体温有所控制，但EBV定量6×10⁴拷贝/ml，后患者间断高热，EBV定量6.5×10⁴拷贝/ml，可溶性CD25 3 159 U/ml，FERR 602 µg/L。予以更昔洛韦、膦甲酸钠联合抗病毒，同时加用Vp16后患者EBV降至1.8 ×10⁴拷贝/ml，中等量的心包积液未予以处理，后患者纤维蛋白原降至0.88 g/L，EBV定量<1.0×10⁴拷贝/ml。细胞免疫提示：CD3⁺细胞89.6%；CD4⁺细胞16.36%，CD8⁺细胞19.5%，CD4⁺/CD8⁺细胞比值0.84；NK细胞分析：NK细胞活性0.48%；FERR 404 µg/L，可溶性CD25 1 471 U/ml。后患者心包积液增加，外周血EBV-DNA 1.7×10⁴拷贝/ml，心包积液EBV定量检查5.7 ×10⁴拷贝/ml。经过心包积液引流、Vp16、环孢素A及抗病毒治疗后患者体温正常，心包积液吸收。予以COPE（环磷酰胺、长春瑞滨、泼尼松、Vp16）方案联合化疗1个疗程后，期间出现可溶性CD25 7 500 U/ml，明显骨髓抑制，凝血异常加重等，化疗后患者EBV定量升至8.4×10⁴拷贝/ml，考虑含激素方案再次激活EBV复制，遂予以Vp16（100 mg，2次/周），同时加强升白细胞等支持治疗，期间出现呼吸道感染，抗感染治疗后好转，现患者三系细胞逐渐上升，EBV定量明显下降，未再出现发热等不适，病情稳定。考虑患者年轻，无全相合供者，为进一步降低EBV拷贝行EBV特异性杀伤T细胞输注1次（2.52×10⁸细胞），随访至2016年5月，病情平稳，外周血EBV-DNA 1.03×10³拷贝/ml CD4⁺/CD8⁺细胞比值1.07，NK细胞活性3.68%，FERR 353.8 µg/L，血常规、肝功能及凝血六项基本正常。

讨论：HLH是以暴发性炎症反应并多器官受累进行性加重为特征的一种疾病[1]，分为原发性和继发性。原发性是一种常染色体隐性遗传病，好发于婴幼儿，继发性指由感染、恶性肿瘤、自身免疫疾病等因素引起。EBV感染是HLH最常见的感染因素[2]，HLH表现多样，HLH并多浆膜腔积液并不少见，但合并大量心包积液的较少报道，即使报道也缺乏心包积液相关病毒检查。在Schmidt等[3]报道的9例儿童HLH患者中，超声检查显示6例伴腹水，2例伴胸水。在Cao等[4]报道的1例肾移植后EBV-HLH患者中，出现心包及胸腔积液，但无病毒定量等检查。虽然HLH相关免疫学指标与遗传学检测有较好一致性[5]，考虑患者无相关家族史，结合患者为青年男性，以多浆膜腔积液起病，伴肝脾肿大，血细胞减少，低纤维蛋白血症，骨髓明显噬血现象，NK细胞活性减低，血清铁蛋白及可溶性CD25升高，同时患者EBV病毒定量与病情变化相关，故该患者系EBV感染相关HLH，患者有类POEMS症状，容易误诊，仔细结合骨髓改变，寻找噬血证据，排除POEMS相关浆细胞增多骨髓象，多次心包积液细胞学未见肿瘤细胞，该外周血EBV-DNA 1.7×10⁴拷贝/ml；心包积液EBV-DNA 5.7×10⁴拷贝/ml，先后心包积液引流量约2 000 ml，心包积液EBV病毒定量高于血液，考虑EBV感染所致心包积液，结合患者既往感染EBV及TCR重排阳性，患者可能系儿童EBV阳性T细胞淋巴组织增殖性疾病（EBV-positive T cell lymphoproliferative disease of childhood CEBV⁺ T-LPD），该病主要见于儿童和年轻人，特征为EBV感染阳性T细胞克隆性增生，淋巴组织经过多克隆逐渐到寡克隆增殖，最后进入单克隆阶段，该患者实质是慢性活动性EBV感染基础上，活化细胞毒T细胞发生克隆性增殖所致[6]。

HLH治疗分为诱导治疗及纠正免疫缺陷，HLH-04方案是目前通用的诱导治疗方案，4周内接受含Vp16方案效果较好[2],[7]–[8]。对HLH-04方案治疗反应差、未达部分缓解患者行挽救性治疗，目前无标准的二线方案。研究较多的为应用利妥昔单抗治疗，Al等[9]仅应用利妥昔单抗使1例EBV-HLH患者完全缓解。Chellapandian等[10]报道利妥昔单抗联合免疫抑制药物使43%的患者症状改善。亦有应用抗CD25单抗治疗HLH取得较好结果并成功撤掉了糖皮质激素[11]。对于年轻并有合适供者的患者，造血干细胞移植可以治愈本病，Fu等[12]对30例青少年及成人EBV-HLH患者应用异基因造血干细胞移植治疗，2年总生存率为（64.3±12.8）%。对于移植后复发EBV感染患者，EBV-CTL治疗有效，缪晓娟等[13]报道4例EBV-CTL治疗移植后复发EBV感染患者，3例EBV转阴，1例无效。目前联合化疗治疗HLH研究较少，一项报道显示17例继发HLH患者应用CHOP方案化疗，总反应率为58.8%，其中EBV-HLH 5例，3例达CR，2例至随访结束仍存活，显示较好的疗效[14]。

总之，HLH临床表现多样，容易误诊，确诊患者应尽早应用HLH-04方案，及时调整治疗或将使本病有效控制，限于实验室条件本例缺少HLH基因突变检查。