硼替佐米、利妥昔单抗联合化疗治疗套细胞淋巴瘤二例报告并文献复习

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种较少见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），占NHL的3%~6%。MCL兼具惰性与侵袭性NHL的特点，目前尚无标准初始治疗方案，传统单药或多药联合化疗的完全缓解率低且很难长期维持。近年来研究显示初诊MCL应用硼替佐米、利妥昔单抗联合化疗可取得较好疗效，国外已有少量研究报道[1]–[3]，国内尚未见类似研究。我院使用硼替佐米、利妥昔单抗联合化疗治疗2例初诊MCL患者，取得较好的效果，现报告如下并进行文献复习。

病例资料

例1，男，69岁，因“查体发现脾大4个月，乏力2个月余”入院。患者于2014年10月查体发现脾大，2个月后出现乏力，伴左上腹坠胀感。查体：左颌下可触及淋巴结肿大（约1 cm×1 cm），脾肋缘下10 cm，超前正中线3 cm。CT示：双侧腋窝、纵隔、腹膜后、膈下、腹腔内多发淋巴结肿大，脾大。骨髓免疫组化示：CD7少（+）、CD20部分（+）、PAX5部分（＋）、CD5（−）、CD23（−）、CyclinD1（−）、CD138少浆细胞（＋）。骨髓活检：可见部分多灶状淋巴细胞及少量浆细胞，结合免疫组化结果考虑为B细胞淋巴瘤累及骨髓。骨髓FISH检查：CCND1/IGH融合基因阳性。诊断为MCL（Ⅳ期A）。给予4个疗程VR-CAD（硼替佐米2.5 mg/d，第1、4、8、11天；利妥昔单抗600 mg，第1天；环磷酰胺0.8 g/d，第2~5天；表柔比星40 mg，第2天；地塞米松40 mg/d，第2~5天）方案诱导缓解治疗。查体及B超示：颈部双侧、右侧腋窝淋巴结肿大，最大者1.8 cm × 0.7 cm，脾厚5.1 cm，肋缘下2 cm。后又给予VR-CAD方案化疗3个疗程，颈部、腋窝及腹股沟肿大淋巴结消失，脾厚4.7 cm，肋缘下未及。骨髓形态、活检、免疫分型未见异常。疾病达完全缓解。2015年7月28日起予VR-CAD方案巩固治疗4个疗程。目前患者仍处于完全缓解状态，生活自理，无指尖麻木等不良反应，无进展生存（progression-free survival, PFS）期达16个月。

例2，男，46岁，因“双侧腹股沟、颈部多发肿物1年”入院。患者于2015年1月无明显诱因出现右侧腹股沟肿物，约2 cm×1 cm，后肿物逐渐增多，逐渐出现在颈部双侧、双侧腹股沟区域，最大者5 cm×3 cm，无乏力、发热等症状。CT示：纵隔内、双侧腋下、腹腔内、腹膜后及双侧髂血管周围多发淋巴结肿大，脾大。右侧腹股沟淋巴结活检诊断为MCL。免疫组化：CD20（+）、CD79a（+）、BCL-2（+）、MUM-1（+）、PAX-5（+）、CD21（+）、Ki-67（++，约30%）、C-Myc（+，小于40%）、GCET1（+）、FoxP1（+）、CD3（−）、Bcl-6（−）、CD34（−）、CD1a（+/−）、CD10（−）、TDT（−）、EBV-EBER（+/−）、CyclinD1（+）、CD5（+/−）、CD23（−）。骨髓形态无异常。诊断为MCL（Ⅲ期A）。后给予2个疗程R-Hyper-CVAD（利妥昔单抗600 mg，第0天；环磷酰胺0.8 g/d，第1~3天；长春地辛4 mg，第1天；表柔比星80 mg，第1天；地塞米松40 mg/d，第1~4天）方案诱导缓解治疗。查体及B超示：颈部、腋窝、腹股沟淋巴结肿大，最大者3.7 cm×1.8 cm，脾厚4.3 cm，肋缘下未及。后改为VR-CAD＋阿糖胞苷（1.0 g，每12 h 1次，第8天）方案3个疗程，复查B超：双侧腹股沟、腋窝、颈部淋巴结肿大，最大者2.0 cm×0.9 cm，脾厚3.6 cm。VR-CAD＋阿糖胞苷第4个疗程（总第6个疗程）化疗结束后，左腘窝内侧肿物及腹股沟、腋窝、颈部淋巴结肿大较上次未见显著改变。调整为VR-GDP（硼替佐米2.5 mg/d，第1、4、8、11天；利妥昔单抗600 mg，第1天；吉西他滨1.6 g/d，第2、9天；地塞米松10 mg/d，第1~7天；顺铂20 mg/d，第5~7天）方案治疗2个疗程，颈部、纵隔、腹腔、腹膜后及双侧髂血管周围肿大淋巴结消失，双侧腋窝、腹股沟淋巴结肿大，最大者0.9 cm×0.6 cm，脾厚3.2 cm。后巩固治疗3个疗程，复查B超示双侧腋窝、腹股沟肿大淋巴结消失。目前患者处于完全缓解状态，生活自理，无指尖麻木等不良反应，PFS期达17个月。

讨论及文献复习

初诊MCL的一线化疗方案仍未确定，尚无标准的治疗选择，可选择的方案包括R-CHOP和R-CHOPE等。Lenz等[4]应用R-CHOP方案治疗初诊MCL患者，总有效率为94%，完全缓解率为34%，中位PFS期为16个月。我院应用VR-CAD和VR-GDP方案治疗初诊MCL 2例，分别经7个疗程和11个疗程治疗达完全缓解状态，PFS期达16个月和17个月，提示硼替佐米、利妥昔单抗与化疗药物联合治疗初诊MCL疗效更佳。近年来研究显示，硼替佐米联合利妥昔单抗治疗MCL有抗肿瘤的协同作用[5]。Ruan等[1]应用VR-CHOP方案治疗36例初诊MCL患者，其客观缓解率为91%，2年PFS率为44%，2年中位总生存（overall survival，OS）率为86%，32例患者达完全缓解和不能确定的完全缓解。SWOG 0601研究表明，65例初诊MCL患者经VR-CHOP方案化疗并应用硼替佐米单药维持治疗2年后，2年PFS率为62%，2年OS率为85%，5年PFS率为28%，5年OS率为66%[2]。Robak等[3]研究认为，VR-CAD与R-CHOP相比，前者PFS期可达24.7个月，与后者的14.4个月相比，差异有统计学意义（P<0.001）。目前尚无研究表明硼替佐米、利妥昔单抗联合何种化疗疗效更佳，例2经4个疗程VR-CAD方案化疗后调整方案为VR-GDP，2个疗程后达部分缓解，5个疗程后达完全缓解，提示VR-GDP方案可能比VR-CAD方案有更高的完全缓解率。此外，我们应用VR-CAD方案，而不选择含有长春新碱的VR-CHOP方案，是考虑到硼替佐米和长春新碱都有末梢神经不良反应，两药联合应用会增加末梢神经炎的发生率，经过改良，以上2例均未出现末梢神经不良反应。本组2例初诊MCL患者，经硼替佐米和利妥昔单抗联合化疗治疗后，均达完全缓解，至今无病存活，但因病例数少、观察时间短，需扩大病例数以进一步明确疗效，以期更好地指导临床治疗。