Abstract
目的
前瞻性评价中华医学会血液学分会在《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识（2016年版）》中推荐的原发免疫性血小板减少症（ITP）出血评分量表（2016版ITP出血评分量表）的临床应用价值。
方法
采用2016版ITP出血评分量表和ITP特异性出血评价工具（ITP-BAT）对88例ITP患者进行出血评分，分析血小板计数、性别、疾病分期与2016版ITP出血评分量表评分的关系和两种出血评分系统的一致性。在47例新诊断ITP患者大剂量地塞米松治疗前及治疗后1、2周分别进行2016版ITP出血评分量表评分及血小板计数检查，评估2016版ITP出血评分量表的反应度。
结果
出血评分和患者血小板计数呈负相关（r=−0.515，P<0.001），不同性别、疾病分期患者2016版ITP出血评分量表评分差异无统计学意义（F=4.255，P=0.382；F=5.251，P=0.753）。ITP出血评分量表与ITP-BAT具有很好的一致性。47例ITP患者大剂量地塞米松治疗前后出血评分比较差异具有统计学意义（z=−5.612，P<0.001），治疗后未达到完全反应的患者治疗前后出血评分比较差异具有统计学意义（z=−3.969，P<0.001）。两名医师背靠背评分完全相同的比例为94.4%（k=0.918）。应用2016版ITP出血评分量表进行评分耗时短于ITP-BAT评分系统[3（2~6）min对7（4~13）min，z=−8.213，P<0.001]。
结论
2016版ITP出血评分量表在临床应用中具有很好的反应度及评价一致性，与ITP-BAT评分系统具有很好的一致性，且采集信息耗时短，可作为病情判断、风险评估及疗效评价的有效工具。
Keywords: 血小板减少, 出血评分, 血小板计数
Abstract
Objective
To evaluate prospectively the clinical significance of immune thrombocytopenia (ITP) bleeding scale (version 2016 of ITP bleeding scale) recommended in consensus of Chinese experts on diagnosis and treatment of adult primary immune thrombocytopenia (version 2016) by Chinese Medical Association.
Methods
A total of 88 patients were assessed by ITP bleeding scale (version 2016) and ITP specific bleeding assessment tool (ITP-BAT) to analyze the association between bleeding score of ITP bleeding scale (version 2016) and platelet counts, gender, disease stage, also to evaluate interinstrument consistency between two bleeding grading systems. Among 47 newly diagnosed ITP patients treated with high dose dexamethasone, bleeding score of ITP bleeding scale (version 2016) and platelet counts were assessed before treatment, one week and two weeks after treatment, respectively, and the responsiveness of ITP bleeding scale (version 2016) was evaluated.
Results
Bleeding score of ITP patients was negatively correlated with platelet counts (r=−0.515, P<0.001). Gender and disease stage had no significant influence on bleeding score (F=4.255, P=0.382; F=5.251, P=0.753). ITP bleeding scale was in excellent agreement with ITP-BAT. Change of bleeding score of 47 ITP patients before and after high dose dexamethasone treatment had significant difference (z=−5.612, P<0.001), also, the same result was observed in patients who didn't get complete response (z=−3.969, P<0.001). Back-to-back scoring consistency of two doctors was 94.4% (k=0.918). It took less time to accomplish ITP bleeding scale (version 2016) than that of ITP-BAT [3 (2–6) min vs 7 (4–13) min, z=−8.213, P<0.001].
Conclusion
ITP bleeding scale (version 2016) has good responsiveness, strong assessment consistency, close correlation with ITP-BAT and less time-consuming in clinical application. It can be used as an effective tool of condition judgement, risk assessment and efficacy evaluation of ITP patients.
Keywords: Thrombocytopenia, Bleeding score, Platelet count
原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，约占出血性疾病的1/3[1]。血小板计数曾被视为病情判断、风险评估及疗效评价的主要指标，但是临床上经常见到血小板计数与出血症状不符的现象。在药物疗效评价方面，出血症状改善与血小板水平提高同样重要。基于上述情况，国际上采用过多个出血评分系统用来评价ITP患者出血风险[2]–[5]，但均未得到广泛应用。2013年，ITP国际工作组（IWG）提出了ITP特异性出血评价工具（ITP-BAT）[6]，目前已成为公认的可用来量化ITP患者出血情况的工具，但数据采集相对耗时，影响了其临床实用性。为了简化评估流程、增加临床实践的可操作性，中华医学会血液学分会在《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识（2016年版）》[7]中推荐了一个ITP出血评分量表（2016版ITP出血评分量表）。我们以135例ITP患者为研究对象，对此评分量表的临床应用价值进行了前瞻性评价。
病例与方法
1．病例：2016年8月至2016年10月于山东大学齐鲁医院血液科门诊或住院治疗的135例ITP患者纳入研究，所有患者的诊断均符合文献[7]标准。同时采用2016版ITP出血评分量表（表1）和ITP-BAT评分系统对其中88例ITP患者进行出血评分，比较两个评分系统的一致性和评分耗用时间的差异；另外47例新诊断ITP患者给予大剂量地塞米松治疗，评估2016版ITP出血评分量表的反应度。本研究获得我院伦理委员会批准，所有患者均知情同意。
表1. 2016版原发免疫性血小板减少症出血评分量表[7].
| 分值 | 年龄（岁） | 皮肤出血（瘀点/瘀斑/血肿） | 黏膜出血（鼻腔/齿龈/口腔血疱/结膜） | 深部器官出血 |
|||||||
| 内脏（肺、胃肠道、泌尿生殖系统） | 中枢神经系统 | ||||||||||
| ≥65 | ≥75 | 头面部 | 其他部位 | 偶发、可自止 | 多发、难止 | 伴贫血 | 无贫血 | 伴贫血 | 危及生命 | ||
| 1 | √ | √ | |||||||||
| 2 | √ | √ | √ | ||||||||
| 3 | √ | √ | |||||||||
| 5 | √ | √ | |||||||||
| 8 | √ | √ | |||||||||
2．评分方法：2016版ITP出血评分量表包括年龄及出血症状两项指标，出血评分为年龄评分与出血症状评分（患者所有出血症状中最高的分值）之和。
ITP-BAT评分系统结合皮肤（S）、黏膜（M）、器官（O）三项指标最高分得出SMO评分值（SMOG）。根据文献[8]用SMO值对患者出血严重程度定义如下：严重出血：O≥3；大量出血：M≥3；中度出血：S=3、M=2、O=2；轻度出血：S<3、M=1、O=1；无出血：S=0、M=0、O=0。IWG不建议将SMO评分值相加定义出血情况，但为验证ITP-BAT评分与ITP出血评分量表评分的一致性，本研究将SMO总分平均值与ITP出血评分量表评分进行比较。
3．2016版ITP出血评分量表反应度分析：47例新诊断ITP患者[男17例，女30例，中位年龄44（22~66）岁]采用大剂量地塞米松治疗，治疗前及治疗后1、2周分别进行2016版ITP出血评分量表评分及外周血血小板计数检查，以评估出血评分量表的反应度。
4．统计学处理：采用SPSS 23.0进行统计学分析。计量资料采用中位数（范围）表示。出血评分与血小板计数之间的关系采用Spearman等级相关描述：高度相关：r ≥ 0.8；中度相关：r= 0.5~<0.8；低度相关：r= 0.3~<0.5；相关关系极弱或不相关：r<0.3。出血评分与性别、疾病分期之间的关系采用χ2检验或Fisher精确概率法。两次评分的一致性分析采用Kappa检验。患者治疗前后血小板计数变化、出血评分变化采用配对t检验或秩和检验。双侧P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1．临床特征及2016版ITP出血评分量表评分情况：同时采用2016版ITP出血评分量表和ITP-BAT评分系统进行出血评分的88例患者中，男34例，女54例，中位年龄33（12~68）岁；住院患者24例，门诊患者64例；新诊断ITP 23例，持续性ITP 22例，慢性ITP 43例；2016版ITP出血评分量表评分0、1、2、3、5分者分别为33、18、14、18、5例；33例（37.5%）患者无出血表现，55例（62.5%）患者有出血表现，其中3例患者发生伴有贫血的深部器官出血（子宫出血、血尿、关节腔出血各1例），所有患者均未发生致命性出血和中枢神经系统出血。患者的一般资料及出血评分情况见表2。
表2. 88例原发免疫性血小板减少症（ITP）患者一般资料及出血评分情况[例（%）].
| 指标 | 0分（33例） | 1分（18例） | 2分（14例） | 3分（18例） | 5分（5例） |
| 性别 | |||||
| 女 | 19（57.6） | 15（83.3） | 6（42.9） | 11（61.1） | 3（60.0） |
| 男 | 14（42.4） | 3（16.7） | 8（57.1） | 7（38.9） | 2（40.0） |
| 年龄 | |||||
| <65岁 | 33（100.0） | 16（88.9） | 14（100.0） | 18（100.0） | 5（100.0） |
| 65~<75岁 | 0 | 2（11.1） | 0 | 0 | 0 |
| ≥75岁 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 分期 | |||||
| 新诊断ITP | 8（24.2） | 4（22.2） | 4（28.6） | 5（27.8） | 3（60.0） |
| 持续性ITP | 9（27.3） | 3（16.7） | 5（35.7） | 4（22.2） | 1（20.0） |
| 慢性ITP | 16（48.5） | 11（61.1） | 5（35.7） | 9（50.0） | 1（20.0） |
| 血小板计数 | |||||
| ≤20×109/L | 8（24.2） | 6（33.3） | 6（42.9） | 15（83.3） | 5（100.0） |
| >20×109/L | 25（75.8） | 12（66.7） | 8（57.1） | 3（16.7） | 0 |
2．2016版ITP出血评分与患者性别、疾病分期、血小板计数的相关性分析：出血评分在不同性别、疾病分期患者间的差异无统计学意义（F=4.255，P=0.382；F=5.251，P=0.753）。出血评分和ITP患者血小板计数呈负相关（r=−0.515，P<0.001）（图1）。皮肤出血评分、黏膜出血评分、深部器官出血评分均与血小板计数呈负相关（r=−0.328，P=0.002；r=−0.414，P<0.001；r=−0.288，P= 0.007）。
图1. 88例原发免疫性血小板减少症（ITP）患者出血量表评分和血小板计数的相关性.
3．2016版ITP出血评分量表与ITP-BAT出血评分系统的相关性分析：总体来看，2016年版ITP出血评分量表与ITP-BAT出血评分系统呈正相关，ITP出血评分量表评分高的患者ITP-BAT出血评分也高（图2）。两种出血评分工具在血小板计数与出血症状严重程度的关系上具有相似的关联度（图3）。
图2. 2016版原发免疫性血小板减少症（ITP）出血评分量表与ITP-BAT评分系统的相关性.
图3. 2016版ITP出血评分量表评分（A）和ITP-BAT评分系统出血等级（B）与血小板计数的关系.
ITP：原发免疫性血小板减少症
4．2016版ITP出血评分量表反应度分析：47例新诊断ITP患者采用大剂量地塞米松治疗，治疗前及治疗后1、2周的平均血小板计数及相应的出血评分变化见表3。治疗前0、1、2、3、5分患者分别为3例（6.4%）、7例（14.9%）、16例（34.0%）、15例（31.9%）、6例（12.8%），开始治疗后出血评分迅速下降，0、1、2、3、5分患者分别为35例（74.4%）、8例（17.0%）、2例（4.3%）、2例（4.3%）、0例。治疗前后患者血小板计数比较差异有统计学意义（z=−5.969，P<0.001），治疗前后患者出血评分比较差异有统计学意义（z=−5.612，P<0.001），治疗后未达到完全反应（PLT<100×109/L）患者的出血评分比较差异有统计学意义（z=−3.969，P<0.001）。
表3. 新诊断原发免疫性血小板减少症（ITP）患者大剂量地塞米松治疗前后血小板计数及2016版ITP出血评分量表评分[M（范围）].
| 组别 | 例数 | PLT（×109/L） | 出血评分 |
| 治疗前 | 47 | 6（0~34） | 2（0~5） |
| 治疗后1周 | 47 | 39（1~251） | 1（0~5） |
| 治疗后2周 | 47 | 95（2~364） | 0（0~3） |
5．2016版ITP出血评分量表评分一致性分析：88例患者中，52例由同1名医师完成出血评分，另外36例由1名血液科医师和1名全科轮转医师同时进行背靠背出血评分。血液科医师和全科轮转医师评分结果完全相同的比例为94.4%（k=0.918）。皮肤出血评分完全相同的比例为100%（k=1），黏膜出血完全相同的比例为94.4%（k=0.891），深部器官出血完全相同的比例为100%（k=1）。
6．两种出血评分系统评分耗时比较：2016版ITP出血评分量表进行评分耗时短于ITP-BAT评分系统[3（2~6）min对7（4~13）min，z=−8.213，P<0.001]。
讨论
ITP是一种以血小板减少为特征的自身免疫性疾病，成人ITP主要临床表现为出血，出血程度从轻度的皮肤黏膜出血到致命性的颅内出血不等，以皮肤黏膜出血为主[9]–[10]。本研究中，以皮肤黏膜出血为主的患者占有出血症状患者的83.7%，与既往文献报道相近。另外研究发现出血风险随年龄增加而增加[11]，因此2016版ITP出血评分量表综合考虑患者年龄进行评分是合理的。
与IBLS[3]、ITP-BAT评分系统[8]相同，2016版ITP出血评分量表评分与患者性别、疾病分期无关，与血小板计数呈负相关（r=−0.515，P<0.001），且皮肤、黏膜、深部器官出血评分均与血小板计数呈负相关，表明该评分系统具有很好的内在统一性。出血评分与血小板计数之间的相关程度为中度相关，这与文献[12]报道和临床实践中遇到的情况一致：多数情况下ITP患者出血症状与血小板计数有关，但有时患者已有明显的出血症状，而PLT仍高于20×109/L，或虽然PLT<20×109/L，但患者仅有轻度出血甚至无出血表现。因此，仅依靠血小板计数制定治疗方案有时是片面的，2016版ITP出血评分量表可以很好地综合血小板计数及出血症状对患者进行风险评估，帮助临床医师选择治疗方案。
本研究显示，2016版ITP出血评分量表评分高的患者对应的ITP-BAT评分出血严重程度也高。本研究中，3例伴有贫血器官出血患者的2016版ITP出血评分量表评分为5分，这3例患者在ITP-BAT评分系统中也属于严重出血。因此，2016版ITP出血评分量表与ITP-BAT评分系统具有较高的一致性，而且需要采集的信息少、耗时短，便于在临床中应用，具有很高的临床实践应用价值。
IWG将临床相关或有意义的出血定义为S>2和（或）M>1和（或）O>1，提示初诊患者需要开始治疗或复诊患者需要增加药物剂量或改变治疗方案[6]。本研究中，88例患者中有23例ITP-BAT出血评分在此范围内，其所对应的2016版ITP出血评分分别为2分（2例）、3分（16例）和5分（5例），其中评分≥3分者占91.3%。因此在2016版ITP出血评分量表中可将临床相关或有意义的出血定义为评分≥3分。本研究中，2016版ITP出血评分≥3分者共23例，其中22例（95.7%）患者PLT<30×109/L，仅有1例（4.3%）患者PLT≥30×109/L，这与文献[7]中推荐的治疗原则（PLT<30×109/L）相符，因此该评分量表可用来指导临床医师制定治疗方案。
对47例采用大剂量地塞米松治疗的新诊断ITP患者分析显示，治疗后患者的出血评分随血小板计数的升高、出血症状的好转而降低，与治疗前相比差异具有统计学意义，说明2016版ITP出血评分量表具有很好的反应度。而且对于治疗后血小板计数低于100×109/L（未达到完全反应）的患者，其治疗前后出血评分差异也具有统计学意义，鉴于目前认为在药物疗效评价方面，出血症状改善与血小板水平提高同样重要，因此该量表可用于药物临床试验或治疗中的疗效评价。
本研究中，有36例患者由1名血液科医师和1名全科轮转医师同时进行评分，2名医师评分的符合率为94.4%，皮肤、黏膜、器官观察指标的符合率分别为100%、94.4%、100%，黏膜评分稍有差异的原因可能为医师对黏膜出血偶发或多发的判断具有主观性。总体来说，2016版ITP出血评分量表中各观察指标描述简练，客观性强，不同医师评分具有很高的一致性，且容易掌握，有利于在各级医院推广以及在多中心临床试验中应用，减少医师主观因素造成的出血评分的差异。
Funding Statement
基金项目：卫生部临床学科重点项目（2010–2012）；2015泰山学者特聘专家计划
Fund program: Key Clinical Research Project of Public Health Ministry of China（2010–2012）; Taishan Scholar of Shandong Province（2015）
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