老年再生障碍性贫血诊治进展

再生障碍性贫血（AA）是一种以全血细胞减少及骨髓造血功能衰竭为特征的血液系统疾病，老年AA约占全部AA的1/3[1]–[4]。老年AA的临床特点、诊断及治疗方案选择与非老年AA既有共同之处，也存在特殊性。我们现将老年AA的诊治进展综述如下。

一、定义及临床特点

2016年英国成人AA诊断及治疗指南将年龄>60岁的AA患者界定为老年AA，同时针对老年AA的诊治提出了推荐意见[3]。我国2017版AA专家共识中也明确提出了老年AA的治疗建议[5]。目前老年AA的相关临床研究都将年龄>60岁的患者作为目标人群。

老年AA具有发病率高、感染及出血风险大、治疗耐受性差、生存期短等临床特点。欧洲血液及骨髓移植工作组[6]分析了23年中来自56个中心的810例AA患者，其中年龄≥60岁的患者127例，5年总生存（OS）率为50%，但老年AA患者的治疗反应率、复发率、克隆演变风险与年轻患者没有显著差异；年龄与高风险死亡密切相关，年龄≥60岁患者的死亡相对风险是20~49岁年龄组患者的2.57倍，死因主要为出血及感染；所有患者免疫抑制治疗（IST）后12个月时的反应率为62%，多因素分析显示各年龄组间IST反应率差异无统计学意义。瑞士一项多中心回顾性研究纳入2000–2011年共257例AA患者，中位年龄为60岁，中位随访76个月，年龄≥60岁的老年患者131例，老年患者5年OS率仅为38.1%，且随年龄增长而下降：60~69岁组5年OS率为57.5%，≥70岁组5年OS率为27.9%；OS率的差异在疾病初期尤为明显：≥60岁的老年患者诊断后3个月内的OS率为84%，年龄<60岁组患者3个月的OS率为92.7%~97.7%；接受IST的老年AA患者5年OS率仅为52.2%，明显低于0~18岁组（86.2%）及19~39岁组（90.0%），但与40~59岁患者（69.7%）相比差异无统计学意义；多因素分析显示年龄增大（≥60岁及40~59岁）、极重型AA（VSAA）、单药环孢素A（CsA）治疗是影响OS的独立危险因素[4]。2019年法国Contejean等[7]回顾性分析2007–2016年来自19个中心的共88例年龄≥60岁的AA患者流行病学及治疗状况：患者中位年龄68.5（60~89）岁，中位随访32.1个月，女性患者43例（49%），非重型AA（NSAA）38例（43%）、重型AA（SAA）32例（36%）、VSAA 18例（21%）；患者中位Charlson合并症指数为2，中位体能状态评分为1分；血细胞计数的中位数：ANC 0.705×10⁹/L、淋巴细胞绝对计数1.3×10⁹/L、HGB 82.5 g/L、网织红细胞绝对计数23.5×10⁹/L、PLT 10.5×10⁹/L；治疗包含抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、CsA、雄激素、艾曲波帕、异基因造血干细胞移植等；标准ATG联合CsA治疗是最常使用的一线治疗（50%）。一线治疗后完全反应率为32%，部分反应率为15%；患者对所有治疗方案都可较好耐受，包括年龄>70岁的患者；最常见的治疗相关并发症是感染及肾功能衰竭（35%的患者于治疗前后出现Ⅲ级以上的感染，29%的患者治疗前后出现Ⅲ级以上的肾功能衰竭）；3年OS率为74.7%，中位OS时间7.36年。24例患者死亡，主要死因为感染（9例）；年龄、Charlson合并症指数、VSAA均与死亡独立相关。

二、诊断及鉴别诊断

老年AA的诊断标准与非老年AA无异：①血常规检查：全血细胞（包括网织红细胞）减少，淋巴细胞比例增高，至少符合以下3项中2项：HGB<100 g/L、PLT<50×10⁹/L、ANC<1.5×10⁹/L；②骨髓象：多部位（不同平面）骨髓增生减低或重度减低，小粒空虚，非造血细胞（淋巴细胞、网状细胞、浆细胞、肥大细胞等）比例增高，巨核细胞明显减少或缺如，红系、粒系细胞均明显减少；③骨髓活检（髂骨）：全切片增生减低，造血组织减少，脂肪组织和（或）非造血细胞增多，网硬蛋白不增加，无异常细胞；④其他检查：必须除外先天性和其他获得性、继发性骨髓衰竭性疾病（BMF）[5]。AA严重程度判定参照Camitta标准。

老年AA鉴别诊断时要特别注意除外低增生骨髓增生异常综合征（MDS），因为老年患者MDS比AA更常见。在临床上低增生MDS与AA有时难于区分，可从以下方面鉴别：

1．细胞形态学：AA骨髓涂片特点为小粒空、脂肪髓、三系血细胞减少或缺如、淋巴细胞等非造血细胞相对增多。MDS具有以下不同于AA的特点：①粒系及巨核系的病态造血，特别是异常巨核细胞，而红系病态造血在AA中常见，不能据此鉴别MDS和AA；②外周血、骨髓涂片或骨髓活检中出现幼稚细胞；③骨髓活检发现网状纤维增多、残存造血面积增加、出现前体细胞异常定位（ALIP）等提示MDS诊断，虽然ALIP是MDS的标志之一，但少量未成熟粒细胞可见于AA造血重建期，需注意ALIP不能与病态的原红细胞造血岛相混淆，两者通过免疫组化分析很容易鉴别；④骨髓免疫组化显示CD34⁺细胞增多提示MDS而非AA[8]。

2．流式细胞术（FCM）检测：怀疑MDS时需进行FCM检测，原始或幼稚细胞增多及血细胞分化异常均提示MDS或向低增生急性髓系白血病转化。CD34⁺细胞增多提示细胞分化异常，与原始细胞增多相关。脂肪髓或网状纤维增多的骨髓在骨髓穿刺时多出现骨髓稀释，FCM检测原始细胞的意义会受此影响。FCM检测原始细胞不能替代外周血细胞涂片、骨髓细胞涂片、骨髓活检等细胞形态学检测。

3．细胞遗传学检查：染色体核型分析具有重要意义。低增生骨髓可能由于没有足够的分裂中期细胞不能进行核型分析，此时可应用荧光原位杂交（FISH）检测5、7、8及13号染色体。既往认为异常细胞克隆存在提示MDS诊断。但研究显示del（13q）、+8等异常细胞克隆可能为暂时性的，并且约12%的典型AA在诊断时出现此类异常[9]。在疾病进程中出现异常细胞克隆或新的异常克隆常提示克隆演变[10]。

4．分子生物学检测：怀疑MDS时应做基因检测。剪接体基因突变、多个基因突变是MDS的特点，但低增生MDS的基因突变模式（突变种类、如单个基因突变、克隆大小）更接近AA，不同于正常增生及高增生MDS。出现DNMT3A或者ASXL1突变不能改变AA的诊断及可能的治疗反应。基因检测结果不应单独作为诊断依据，应结合形态学、FCM、细胞遗传学结果综合判断[11]。

三、治疗方案选择

老年AA患者的治疗比年轻患者复杂。老年AA患者对治疗的耐受性较差，应仔细评估每例患者的合并症情况及治疗意愿，生存质量是老年患者非常重要的考量标准。年龄本身不是老年患者不采取治疗的原因[12]。

1．治疗原则：2017版中国AA诊断与治疗专家共识[5]及2016版英国AA指南[3]均已明确指出IST是老年AA患者的首选治疗。allo-HSCT不是年龄>60岁AA患者的一线治疗，虽然某些有同胞供者的AA患者可以考虑allo-HSCT。欧洲血液及骨髓移植工作组研究结果显示：年龄>40岁的SAA患者移植效果较差并且近20年没有改善[13]。老年AA患者选择治疗方案应从以下3方面综合考虑：①评定疾病严重程度，尤其是中性粒细胞减少程度以及是否合并感染；②详细评估合并症；③患者及家属的治疗意愿及预期的生活质量[14]。理想的治疗方案满足毒性最小、治疗方式最便捷及治疗反应最快产生。尤其是对有致命性血细胞减少（ANC<0.2×10⁹/L）或合并严重感染需要住院治疗的患者应采取更积极的治疗方法。不耐受IST及拒绝IST的患者应给予积极的支持治疗。

2．治疗药物：

（1）ATG：应用ATG联合CsA比单用CsA会获得更快、更完全的治疗反应。因此对于SAA、VSAA、高风险合并感染以及需快速获得治疗反应的老年患者，应首选ATG联合CsA治疗。应用ATG需要住院治疗，并且相对于年轻患者，老年患者发生急性及迟发性不良反应的风险更高，更容易发生感染、出血、心功能衰竭及心律失常等并发症，因此对于每1例患者都应反复权衡治疗方案的利与弊。英国的多中心研究调查了应用小剂量ATG（标准剂量的三分之一）对老年AA的疗效，结果显示老年AA患者对小剂量马ATG耐受性较好但有效性偏低，推荐使用标准剂量马ATG治疗[15]。加拿大一项研究回顾性分析了单中心24例老年AA（>60岁）患者应用IST的治疗结果，7例患者应用标准剂量IST，其中1例单独应用ATG，6例应用标准剂量ATG联合CsA，17例患者接受减低剂量IST，ATG至少减少标准剂量的50%剂量，结果显示标准剂量组与减量组治疗反应率及3年OS率差异无统计学意义，提示不适合标准IST治疗的患者可能从减低剂量的IST中获益[16]。近期两项研究回顾性分析了应用马或兔ATG联合CsA一线治疗SAA患者的结果[17]–[18]，马或兔ATG治疗1年的累积反应率为65%，但年龄>60岁的患者反应率较低；马ATG联合CsA治疗5年OS率在年龄>40岁患者中为70%，而在年轻患者中为90%[17]；兔ATG联合CsA治疗5年OS率在年龄40~60岁患者中为80%，但在年龄>60岁患者中仅为50%[18]。Contejean等[7]分析了88例年龄≥60岁的AA患者治疗情况，马ATG为一线治疗的患者治疗总反应率（ORR）为69%，兔ATG组75%；共16例>70岁患者接受ATG+CsA治疗，ORR为81%；校正治疗线、疾病严重程度、一般状况后，ATG+CsA较其他治疗方案与较好的治疗反应显著相关；以ATG+CsA作为参照进行多因素分析，单药CsA、艾曲波帕、雄激素分别与较差的治疗反应显著相关；和其他治疗相比，ATG+CsA治疗高风险出现感染、心血管事件、急性肾功能衰竭等并发症；>70岁患者接受ATG+CsA治疗并没有出现更多的并发症；接受马ATG和兔ATG为一线治疗的患者OS率差异无统计学意义；>70岁患者接受ATG+CsA为一线治疗与其他治疗的OS率差异无统计学意义。李建平等[19]回顾性分析16例老年SAA患者接受ATG联合CsA治疗的血液学反应率，9例应用兔ATG的患者有2例获得血液学反应，7例应用猪ATG的患者全部获得血液学反应，提示老年SAA接受ATG联合CsA的IST方案仍可获较好血液学反应，猪ATG治疗老年SAA疗效可能优于兔ATG。

（2）单药CsA：单药CsA推荐用于NSAA患者，特别是ANC>0.5×10⁹/L并且没有感染的患者[12]。一项前瞻性随机对照研究表明，对于NSAA患者，单药CsA的反应率及无病生存率均显著低于ATG联合CsA，并且约25%单药CsA治疗的患者需应用ATG联合CsA的二次IST，但OS率不低，因为单药CsA难治患者可能对ATG联合CsA的二线治疗有反应[20]。提示对一线单药CsA治疗有反应的患者无需住院治疗并避免了ATG额外的毒性，而对单药CsA无反应的患者在无致命感染情况下可能对二次强化IST治疗有效。SAA及VSAA患者也可选择单药CsA，但单药CsA与ATG联合CsA相比反应延迟、治疗反应率降低。对于高危患者而言，单药CsA治疗反应延迟意味着高风险合并严重感染。Contejean等[7]研究显示老年AA患者应用单药CsA的ORR为35%，ATG联合CsA的ORR为62%，单药CsA与较差的治疗反应显著相关。CsA服用方便，但老年患者更需严密监测其肾毒性及其升血压作用，并定期监测CsA血药浓度，老年患者CsA血药浓度建议维持于100~150 µg/L[5]。

（3）艾曲波帕：艾曲波帕是人工合成的EPO模拟剂，最先用于治疗免疫性血小板减少症并获得非常好的疗效。2012年Olnes等[21]研究显示，25例IST难治AA患者应用艾曲波帕治疗取得显著疗效并且耐受性良好，治疗后12周44%的患者获得至少一系血细胞反应，部分患者脱离血制品输注，骨髓三系造血逐渐恢复正常。进一步研究显示艾曲波帕可提高一线ATG联合CsA强化免疫抑制治疗的反应率及总生存率[22]。艾曲波帕于2018年获得FDA批准用于SAA联合IST的一线治疗。目前研究认为艾曲波帕可能通过以下4种机制在AA治疗中发挥作用：①刺激并维持造血干细胞，减少IFN对造血干细胞的抑制；②促进免疫耐受：抑制巨噬细胞活性、削弱树突状细胞成熟、增加调节性B细胞及调节性T细胞数量；③免疫调节：减少IFN及TNF的释放、增加转化生长因子（TGF）释放；④铁清除：细胞铁动员、减少铁过载[23]。法国最新研究显示不适合ATG的老年AA患者可获益于艾曲波帕，并且老年患者对艾曲波帕耐受性较好，与年轻患者相比死亡率并没有增加[24]。

（4）其他治疗：其他治疗选择包括司坦唑醇/达那唑、阿伦单抗等。阿伦单抗单药可用于治疗难治/复发AA，但老年患者用药前需仔细评估其健康状况[25]。细胞培养及小鼠实验均显示雄激素可以增强端粒酶基因的表达[26]–[27]。近期一项前瞻性研究显示，大剂量达那唑可以改善端粒相关疾病患者的血细胞计数，并可能逆转加速的端粒损伤[28]。司坦唑醇/达那唑可用于不能耐受CsA或对CsA无反应的男性患者[29]。由于达那唑的男性化作用低于司坦唑醇，因此女性患者更适合应用达那唑。雄激素可导致肾毒性、肝脏肿瘤、情绪改变、心衰、前列腺增大、血脂增高等，使用过程中应严密监测。

四、小结

老年AA发病率较高，其诊断及治疗均具有特殊性，在临床上应适当给予区别对待。期待未来能有更多关于该领域的前瞻性研究，为老年AA治疗提供选择依据，使老年AA的治疗更精准，以提高老年AA患者的生存率及生存质量。

Funding Statement

基金项目: 国家自然科学基金 (81700117、81770110、81570106); 天津市自然科学基金 (17JCQNJC1500、16JCZDJC35300)