原发胸腺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤七例报告并文献复习

Abstract

Objective

To reveal clinical features, pathological diagnosis, treatment and prognosis of primary thymic mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma and review literatures.

Methods

The clinical characteristics, pathological diagnosis, laboratory texts, treatment and prognosis of 7 cases of primary thymic MALT lymphoma identified at the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University from November 2017 to January 2019 were collected and analyzed.

Results

Of 7 primary thymic MALT lymphoma cases, six were female. Patients were often asymptomatic and were found mediastinal mass by chest CT. After mediastinal mass resection, pathologist reported a primary thymic MALT lymphoma. Laboratory tests showed all patients were positive for anti-nuclear antibody, anti-Ro52 antibodies and anti-Sjogren’s syndrome A antibodies, and increased erythrocyte sedimentation rate (ESR). Four were diagnosed with Sjogren’s syndrome (SS). After surgery, the patients were given the positron emission tomography computed tomography (PET-CT) scans. All cases received “watch and wait” approach. Up to now, all cases showed good prognoses and none of them relapsed.

Conclusion

Primary thymic MALT lymphoma was rare, and it was often associated with autoimmune diseases. Such patients who usually had good prognoses should be followed up closely and avoided excessive treatments if there were no indications of intervention.

黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的7%~8%，是一种惰性、亲器官淋巴瘤，可发生于任何上皮或黏膜组织。MALT淋巴瘤常发生于胃肠道、唾液腺、肺等器官[1]。有研究表明，MALT淋巴瘤常与慢性炎症和相关抗原刺激相关，包括慢性感染和自身免疫性疾病，如胃MALT淋巴瘤与幽门螺旋杆菌感染相关，甲状腺MALT淋巴瘤与桥本甲状腺炎相关，腮腺MALT淋巴瘤与干燥综合征相关等[2]。原发胸腺MALT淋巴瘤罕见，在临床中发生率很低。该疾病最早在1983年由Isaacson和Wright[3]报道，近年来日本等其他亚洲国家有多例报道，我国至今仅报道15例[4]–[9]。本文报道我院收治的7例原发胸腺MALT淋巴瘤病例，并对相关文献进行复习。

病例与方法

1．病例：纳入2017年11月至2019年1月南京医科大学第一附属医院收治的7例原发胸腺MALT淋巴瘤患者，诊断依据2016年WHO淋巴造血组织肿瘤的分类标准[10]，通过组织病理、骨髓检查结果及临床资料进行诊断。所有患者均行全身PET-CT影像检查以显示有无淋巴结、肝、脾肿大及其他结外部位受累情况，依据Ann Arbor分期标准进行临床分期。

2．随访：患者经我科诊治后，每3个月随访1次，随访截止时间为2019年7月，中位随访时间为13（6~20）个月，通过门诊或电话对患者进行随访。

结果

1．临床特征：7例患者中，男1例，女6例，中位年龄42（33~56）岁。3例患者有初始症状，其中2例自觉气促，1例胸痛，其余4例患者无症状，均因体检时行胸部CT检查发现前纵隔肿物就诊。体格检查均无浅表淋巴结、肝、脾肿大。详细临床特征见表1。

表1. 7例原发胸腺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤患者临床特征.

例号	年龄（岁）	性别	初始症状	Ann Arbor分期	其他伴随疾病	治疗方式	随访时间（月）	预后及转归
1	33	女	无症状	ⅠA	过敏性紫癜	手术切除	13	好，未复发
2	42	男	气促	ⅣA（伴腮腺受累）	干燥综合征	手术切除	12	好，未复发
3	56	女	气促	ⅠA	甲状腺结节	手术切除	15	好，未复发
4	49	女	胸痛	ⅣA（伴腮腺受累）	干燥综合征	手术切除	20	好，未复发
5	49	女	无症状	ⅣAa	干燥综合征	手术切除	15	好，未复发
6	38	女	无症状	ⅠA	干燥综合征	手术切除	6	好，未复发
7	38	女	无症状	ⅠA	肺结节	手术切除	6	好，未复发

注：^a采用流式细胞术检测，骨髓中可见0.03%异常B淋巴细胞

2．自身免疫性疾病情况：实验室检查显示7例患者抗核抗体（ANA）、抗Ro52抗体、抗干燥综合征A抗体均为阳性，红细胞沉降率（ESR）均升高。4例患者既往有干燥综合征病史，其中2例患者PET-CT检查示腮腺有肿物且FDG代谢略增高，行腮腺肿物穿刺，病理提示合并腮腺MALT淋巴瘤。1例患者既往有过敏性紫癜，1例有甲状腺结节，具体性质不明。1例伴有左上肺结节，已于外院手术切除，不排除肺MALT淋巴瘤可能。患者自身免疫性疾病情况见表2。

表2. 7例原发胸腺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤患者自身免疫相关实验室检查数据.

例号	A-SSA	A-SSB	ANA	ANA-T	A-Ro52	RF	ESR	免疫球蛋白	甲状腺功能
1	阳性	弱阳性	阳性	1∶320	阳性	升高	升高	正常	正常
2	阳性	阳性	阳性	1∶100	阳性	正常	升高	正常	T3降低，T4降低，其余正常
3	阳性	阴性	阳性	1∶320	阳性	升高	升高	IgG升高	TG降低，TGAb升高，其余正常
4	阳性	阳性	阳性	1∶320	阳性	升高	升高	IgG、IgA升高	正常
5	阳性	阳性	阳性	1∶1 000	阳性	正常	升高	IgG升高	正常
6	阳性	阳性	阳性	1∶320	阳性	升高	升高	正常	正常
7	阳性	阴性	阳性	1∶100	阳性	正常	升高	正常	正常

注：A-SSA：抗干燥综合征A抗体；A-SSB：抗干燥综合征B抗体；ANA：抗核抗体；ANA-T：抗核抗体滴度；A-Ro52：抗Ro52抗体；RF：类风湿因子；ESR：红细胞沉降率；T3：三碘甲状腺原氨酸；T4：甲状腺素；TG：甲状腺球蛋白；TGAb：抗甲状腺球蛋白抗体

3．病毒相关检查：患者均行乙型肝炎病毒（HBV）与EB病毒（EBV）相关检查。4例患者乙型肝炎表面抗体（HBsAb）阳性，均既往注射过乙肝疫苗，其中1例患者乙型肝炎病毒e抗体（HBeAb）、乙型肝炎病毒核心抗体（HBcAb）阳性，考虑与HBV感染相关。1例患者仅HBcAb阳性，可能为HBV感染，但HBV-DNA测定结果为阴性。所有患者EBV抗体谱中EBNA-1-IgG和EBV-CA-IgG阳性，EBV-DNA均正常，考虑既往EBV感染可能。

4．影像学资料：7例患者均于术前行胸部增强CT扫描，未增强图像显示前纵隔主动脉、肺动脉前方可见一个低密度肿块，边缘光滑，其中可见纤维分隔。增强后图像显示前纵隔处为一个密度不均的肿块，可见实性区域及未强化区域，该区域密度较低，故认为肿块性质为囊性或囊实性（图1）。

图1. 1例原发胸腺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤患者（例1）胸部增强CT特征.

A：矢状位；B：冠状位；C：水平位，增强前；D：水平位，增强后。图A~D箭头所示为前纵隔肿块

5．病理特征：7例患者前纵隔肿物性质均为囊性或囊实性，肿物最大径线为3.5~8.9 cm，其中体积最大者为8.9 cm×5.6 cm×3.2 cm。切面为灰白色和灰红色，似有包膜，囊状结构大小不一，由不同厚度的纤维壁隔开，囊内含胶冻样液体，且无坏死、钙化或大面积出血。低倍镜下表现为多发囊状结构，散在分布，并被广泛的淋巴组织区域分隔。正常胸腺的结节分叶状结构及纤维分隔结构不复存在，可见致密、单一、成片的淋巴样细胞，细胞中可见增生的淋巴滤泡（图2A）。淋巴滤泡中可见小到中等的淋巴细胞，包括中心细胞样细胞、单核样B细胞、转化样大细胞及浆细胞（图2B~D）。中心细胞样细胞、单核样B细胞在含有胸腺残存上皮（哈森小体）的胸腺上皮中浸润性生长（图2E），这是MALT淋巴瘤的一种典型改变。周围脂肪及血管组织正常，未见肿瘤组织（图2F）。CD21勾勒出残存的FDC网，表明曾是滤泡结构区域。在CD21表达区域，CD10和Bcl-2表达基本缺失，但Bcl-6表达阳性，表示外部边缘区细胞浸润原生发中心。哈森小体CK-PAN表达，内含部分未染色的淋巴细胞浸润，即淋巴上皮病变，为MALT淋巴瘤的一项特征性改变（图3）。7例患者淋巴组织免疫球蛋白重链/轻链基因重排均为阳性。

图2. 1例原发胸腺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤患者（例1）前纵隔肿物的病理结果（HE染色）.

A：淋巴样细胞，箭头所示为增生的淋巴滤泡（×40）；B：淋巴滤泡中的淋巴细胞（×100）；C：淋巴滤泡中的淋巴细胞（×200）；D：箭头所示为片状小到中等的淋巴细胞（×100）；E：中心细胞样细胞、单核样B细胞，箭头所示为哈森小体（×200）；F：正常脂肪及血管组织（×40）

图3. 1例原发胸腺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤患者（例1）前纵隔肿物的病理免疫组织化学染色.

A：CD21表达情况（×40）；B：CD10表达情况（×40）；C：Bcl-6表达情况（×40）；D：Bcl-2表达情况（×100）；E：CD3表达情况（×200）；F：CD20表达情况（×100）；G：Pax-5表达情况（×200）；H：CK-PAN表达情况（×100）

6．治疗及预后：所有患者术后均未予治疗，每3个月随访1次，中位随访时间为13（6~20）个月，无患者复发。

讨论

胸腺组织也含有黏膜，其胚胎发育与甲状腺相似[3]。Isaacson等[3]于1983年首次报道了原发胸腺MALT淋巴瘤。1983年至今，国外共报道77例，我国共报道15例，现我中心报道7例原发胸腺MALT淋巴瘤病例，共计99例。其中男性20例，女性79例，大多为亚洲人。55例与自身免疫性疾病相关，且部分患者合并2种及以上自身免疫性疾病。其中54例患干燥综合征，11例患类风湿关节炎，3例患系统性红斑狼疮，2例患桥本甲状腺炎。干燥综合征常累及唾液腺[11]、肺[12]、甲状腺[13]、胃肠道[3]等器官。据文献报道，4例患者在诊断原发胸腺MALT淋巴瘤时累及2个及以上器官，包括肺、甲状腺和腮腺。我中心有2例原发胸腺MALT淋巴瘤患者同时合并腮腺MALT淋巴瘤。多数原发胸腺MALT淋巴瘤患者无明显症状，行胸部CT检查时意外发现。少数患者可能有胸痛、气促、胸闷等症状。患者通常无发热、盗汗、体重减轻等全身症状。原发胸腺MALT淋巴瘤肿物常表现为囊性或囊实性肿块，伴多个囊泡。然而，发生于成人的无明显症状的胸腺囊性病变或囊实性病变是胸腺瘤的可能性最大。因此，术前影像学检查难以作出明确诊断，需要病理检查以明确。72例为手术切除后确诊，4例经细针穿刺确诊，其他病例未描述诊断方法。原发胸腺MALT淋巴瘤的病理组织大体特征与影像学检查相符，囊性或囊实性组织为典型表现。MALT淋巴瘤存在特征性的遗传学改变，约50%可发现t（11;18）（q21;q21）。最常见的融合基因为API2-MALT1[14]。API2能增强抗凋亡活性，促进淋巴细胞增殖。然而，Inagaki等[15]报道的15例原发胸腺MALT淋巴瘤均未发现API2-MALTl基因融合。Streubel等[16]提出t（14;18）（q32;q21）可能是MALT淋巴瘤的一种新型基因改变，但Ortonne等[17]利用荧光原位杂交（FISH）的方法在原发胸腺MALT淋巴瘤中却未发现这种改变。原发胸腺MALT淋巴瘤的治疗方法简单，99例患者中，82例仅接受手术切除肿物治疗，17例接受其他治疗[18]–[19]，其中7例仅放疗，6例仅化疗，4例接受化疗联合放疗。部分患者因穿刺后残余肿瘤组织而接受其他治疗，其余患者接受其他治疗的原因不详。其中1例患者合并胃MALT淋巴瘤，术后接受额外化疗，随访8个月后死于心源性休克。其余患者均预后良好，无复发。本研究心7例患者均为术后病理确诊，未接受其他治疗，密切随访，生存良好。

综上，原发胸腺MALT淋巴瘤是一种惰性小淋巴细胞淋巴瘤，多见于亚洲女性，常伴自身免疫性疾病，其中干燥综合征最为常见。临床工作中前纵隔肿物常需与胸腺瘤鉴别，而胸腺瘤的治疗优先考虑手术切除。因此，对于胸部CT提示前纵隔胸腺部位存在囊性或囊实性肿块、伴有自身免疫性疾病（尤其是干燥综合征）的女性患者，若无重症肌无力等相关症状，应考虑原发胸腺MALT淋巴瘤可能，首选治疗方法为手术切除，术后根据患者的临床情况选择进一步治疗方案。