Abstract
目的
探讨自然杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）与人类白细胞抗原（HLA）受配体模式对血液病患者单份非血缘脐血移植（sUCBT）预后的影响。
方法
回顾性分析2012年7月至2018年6月270例接受sUCBT的血液病患者。移植前脐血及患者均进行HLA12个位点高分辨配型，选择移植物（脐血）的KIR均同时表达2DL1和2DL2/2DL3抑制性基因，根据患者KIR配体情况分为缺失组（C1/C1或C2/C2）和无缺失组（C1/C2）。
结果
270例血液病患者中男146例（54.1％），女124例（45.9％），中位年龄13（1～62）岁；缺失组174例（64.4％），无缺失组96例（35.6％）。全部患者均采用不含抗胸腺细胞球蛋白（ATG）清髓性预处理方案。缺失组、无缺失组粒细胞植入率均为98.9％（172/174、95/96），中位植入时间分别为16（10～41）d、17（11～33）d（P＝0.705）；血小板植入率分别为88.5％（154/174）、87.5％（84/96），中位植入时间分别为35（11～113）d、38.5（13～96）d（P＝0.317）；缺失组、无缺失组Ⅱ～Ⅳ级急性GVHD发生率分别为38.7％（95％CI 31.4％～45.9％）、50.0％（95％CI 39.6％～59.6％）（P＝0.075），多因素分析显示KIR配体缺失是影响Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD发生的独立保护性因素（P＝0.036）。移植后3年累积复发率分别为17.7％（95％CI 11.7％～24.9％）、22.7％（95％CI14.4％～32.2％）（P＝0.288）。中位随访时间742（335～2 512）d，缺失组、无缺失组3年总生存率分别为72.1％（95％CI 64.1％～78.6％）、60.5％（95％CI 47.9％～69.2％）（χ2＝3.629，P＝0.079），3年无病生存率分别为64.9％（95％CI 56.2％～72.3％）、55.4％（95％CI 44.4％～65.0％）（χ2＝3.027，P＝0.082），移植后180 d 非复发死亡率分别为12.1％（95％CI 7.7％～17.4％）、16.7％（95％CI 10.0％～24.8％）（P＝0.328）。
结论
在不含ATG清髓性预处理sUCBT血液病治疗体系中，缺失抑制性KIR配体患者移植后急性GVHD发生率更低。
Keywords: 自然杀伤细胞免疫球蛋白样受体, 人类白细胞抗原, 非血缘脐血移植, iKIR配体缺失
Abstract
Objective
To explore the impact of the natural killer cell immunoglobulin-like receptor/human leukocyte antigen (KIR/HLA) receptor-ligand model in single unrelated cord blood transplantation (sUCBT).
Methods
Between July 2012 and June 2018, 270 patients with malignant hematologic diseases receiving single-unit UCBT were divided into two groups. Group 1 (n＝174) patients lacked a C-ligand for inhibitory KIR on UCB NK cells (patients homozygous C1/C1 or C2/C2). Group 2 (n＝96) patients expressed both C ligands for inhibitory KIR in the receptor (patients heterozygous C1/C2).
Results
A total of 270 patients (146 males, 124 females) with a median age of 13 years (1–62) were included in this retrospective study. All patients received a myeloablative conditioning regimen (without ATG). The ratio of neutrophil engraftment for group 1 and 2 were both 98.9％, the median time of neutrophil engraftment for group 1 and 2 was 16 (10–41) days vs 17 (11–33) days (P＝0.705). The ratio of platelet engraftment was 88.5％ for group 1 and 87.5％ for group 2, the median time of platelet engraftment was 35 (11–113) days vs 38.5 (13–96) days (P＝0.317). The cumulative incidence of Ⅱ-Ⅳ acute GVHD in 100 days was 38.7％（95％CI 31.4％–45.9％）for group 1 and 50.0％ (95％CI 39.6％–59.6％) for group 2 (P＝0.075), but multivariate analysis showed that HLA-C ligand absence was an independent protective factor for Ⅱ-Ⅳ acute GVHD after transplantation (P＝0.036). Patients in absence of a C-ligand for inhibitory KIRs (Group 1) showed a lower relapse rate than patients with both C-ligands (group 2): 17.7％ (95％CI 11.7％–24.9％) vs 22.7％ (95％CI 4.4％–32.2％) after 3 years (P＝0.288). The median follow-up time was 742 (335–2 512) days. The 3-year OS was 72.1％ for group 1 and 60.5％ for group 2 (P＝0.079). There was no statistically significant difference between the two groups in 3-year disease-free survival [64.9 ％ (95％CI 56.2％–72.3％) vs 55.4％ (95％CI 44.4％–65.0％) (χ2＝3.027, P＝0.082)]. Non-relapse mortality for group 1 was 12.1％ (95％CI 7.7％–17.4％) and for group 2 was 16.7％ (95％CI 10.0％–24.8％) (P＝0.328).
Conclusion
Patients lacking a KIR-ligand of HLA group C1 or C2 had a lower incidence of grades Ⅱ-Ⅳ acute GVHD after sUCBT.
Keywords: Natural killercell immunoglobulin-like receptors, Human leukocyte antigen, Umbilical cord blood transplantation, KIR ligands absence
自然杀伤（NK）细胞通过其表面杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）与靶细胞表面人类白细胞抗原（HLA）Ⅰ类分子间的相互作用区分“自我”和“非我”细胞，实现杀伤功能。目前在脐血移植（UCBT）中KIR的HLA配体缺失所引起异体反应活性的NK细胞的作用尚不明确，本中心分析270例在非血缘单份脐血移植（sUCBT）中KIR/HLA受配体模式对疗效的影响。
病例与方法
1. 研究对象：2012年7月至2018年6月在我院接受非血缘sUCBT的血液病患者270例，全部采用清髓性不含抗胸腺细胞球蛋白（ATG）的移植预处理方案，其中急性淋巴细胞白血病（ALL）124例，急性髓系白血病（AML）131例，骨髓增生异常综合征（MDS）15例；男146例（54.1％），女124例（45.9％），中位年龄13（1～62）岁；脐血总有核细胞（TNC）回输量3.69（1.14～15.30）×107/kg，CD34+细胞回输量2.03（0.27～13.98）×105/kg。
2. 实验方法[1]：采用聚合酶链反应-直接基因测序分型（PCR-SBT）法对脐血与患者进行HLA 12个位点高分辨基因分型，脐血KIR检测采用序列特异引物-聚合酶链反应（PCR-SSP）法进行基因分型。
3. 脐血选择标准[2]：①供、患者高分辨HLA配型至少5/10相合，低分辨配型至少4/6相合；②冻存前脐血TNC≥3.0×107/kg且CD34+细胞≥1.5×105/kg；③无供者特异性抗体（DSA）。
4. 预处理方案：所有患者均采用清髓性预处理方案：①分次全身照射（TBI）+阿糖胞苷（Ara-C）+环磷酰胺（Cy）方案（45例）：TBI 12 Gy（分4次），−7、−6 d；Ara-C 2.0 g/m2每12 h 1次，−5、−4 d；Cy 60 mg·kg−1·d−1，−3、−2 d。②氟达拉滨（Flu）+白消安（Bu）+Cy方案（220例）：Flu 30 mg·m−2·d−1，−8 d～−5 d；Bu 0.8～1.2 mg/kg（体重>34 kg 者0.8 mg/kg，24～34 kg者0.95 mg/kg，17～23 kg者1.1 mg/kg，9～16 kg者1.2 mg/kg，<9 kg者1.0 mg/kg）每6 h 1次，−7 d～−4 d；Cy 60 mg·kg−1·d−1，−3、−2 d。③Ara-C +Bu +Cy方案（5例）：Ara-C 2.0 g/m2每12 h 1次，−9、−8 d；Bu、Cy剂量同方案②。
5. 急性GVHD的预防：环孢素A（CsA）联合短程霉酚酸酯（MMF）。CsA移植前1 d 开始3 mg∙kg−1∙ d−1，24 h 持续静脉滴注，维持血谷浓度200 µg/L，移植后1～2个月后改为口服双倍静脉剂量，根据疾病复发风险、GVHD情况和感染情况，CsA剂量每周递减5％～10％。MMF 30 mg·kg−1·d−1分次口服，+1 d开始，粒系造血重建后逐渐减停。
6. 植入指标监测：留取移植后第7、14、21天外周血标本和第30天骨髓标本，采用短串联重复序列聚合酶链反应（STR-PCR）方法检测植入早期供、患者嵌合体变化。
7. 标准和定义：粒细胞植入：连续3 d 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥0.5×109/L。血小板植入：PLT≥20×109/L连续7 d 且脱离血小板输注。造血干细胞植入定义为完全供者嵌合体（嵌合体中供者成分>95％）。KIR配体缺失定义为患者至少缺乏1种供者的KIR配体。
8. KIR/HLA受配体模式分组：KIR识别HLA-Ⅰ类分子具有选择性，供者KIR2DL2/L3识别患者HLA配体为HLA-Cw1、3、7、8、l2、14，称C1组；KIR2DL1配体为HLA-Cw2、4、5、6、15，称C2组。本研究中选择脐血KIR表达2DL1、2DL2/2DL3基因匹配的移植患者，根据患者KIR配体存在情况分为缺失组（C1/C1或C2/C2）和无缺失组（C1/C2）。
9. 随访：通过门诊及电话联系获得随访资料，随访截止至2019年5月31日。总生存（OS）时间：脐血回输至因任何原因导致患者死亡或随访截止的时间；无病生存（DFS）时间：脐血回输至疾病复发或疾病进展或随访截止的时间。
10. 统计学处理：使用SPSS 13.0和R软件（版本2.9.1）；计量资料使用Mann-Whitney U检验，数据以“中位数（范围）”表示；计数资料使用Fisher确切概率法检验。使用Kaplan-Meier法描述生存曲线，并使用Log-rank检验；采用Cox比例风险模型进行多因素分析，边界性显著（P<0.2）。P<0.05认为差异有统计学意义。
结果
1. KIR/HLA受配体模式分组：270例患者匹配的脐血KIR基因型均表达2DL1和2DL2/L3，其中KIR配体缺失组174例（缺失组），KIR配体无缺失组96例（无缺失组）。两组在患者年龄、性别、体重、诊断，移植前疾病状态、供患者间HLA位点不合数目、ABO血型是否相合、移植物TNC及CD34+细胞数量差异均无统计学意义（表1）。
表1. 270例接受单份脐血移植（sUCBT）血液病患者的基本信息.
| 指标 | 缺失组（174例） | 无缺失组（96例） | Z/χ2值 | P值 |
| 年龄［岁，M（范围）］ | 13（1～62） | 14.5（1～59） | 0.749 | 0.437 |
| 性别［例（％）］ | 0.838 | 0.310 | ||
| 男 | 90（51.7） | 56（58.3） | ||
| 女 | 84（48.3） | 40（41.7） | ||
| 体重［kg，M（范围）］ | 40（9～93） | 47（9～82） | 0.976 | 0.330 |
| 诊断［例（％）］ | 1.579 | 0.471 | ||
| ALL | 75（43.1） | 49（51.0） | ||
| AML | 89（51.2） | 42（43.8） | ||
| MDS | 10（5.7） | 5（5.2） | ||
| 移植前疾病状态 | 3.875 | 0.267 | ||
| NR | 32（18.4） | 25（26.0） | ||
| CR1 | 102（58.6） | 45（46.9） | ||
| CR2 | 34（19.5） | 23（24.0） | ||
| ≥CR3 | 6（3.5） | 3（3.1） | ||
| 回输TNC［×107/kg，M（范围）］ | 3.59（1.14～15.30） | 3.89（1.59～13.90） | 0.555 | 0.579 |
| 回输CD34+细胞［×105/kg，M（范围）］ | 1.95（0.34～13.78） | 2.08（0.27～10.10） | 0.683 | 0.495 |
| 供者、患者HLA相合程度［例（％）］ | 1.509 | 0.502 | ||
| 6/6 | 17（9.8） | 6（6.3） | ||
| 5/6 | 79（45.4） | 41（42.7） | ||
| 4/6及3/6 | 78（44.8） | 49（51.0） | ||
| 供者、患者ABO血型［例（％）］ | 1.651 | 0.442 | ||
| 相合 | 55（31.6） | 37（38.5） | ||
| 主要不合 | 68（39.1） | 31（32.3） | ||
| 次要不合 | 51（29.3） | 28（29.2） |
注：AML：急性髓系白血病；ALL：急性淋巴细胞白血病；MDS：骨髓增生异常综合征；NR：未缓解；CR1、CR2、CR3分别为第1、2、3次完全缓解；TNC：总有核细胞
2. KIR配体缺失对移植后血细胞植入的影响：缺失组、无缺失组粒细胞植入率均为98.9％（172/174、95/96），中位植入时间分别为16 d（10～41）、17（11～33）d（P＝0.705）；缺失组、无缺失组血小板植入率分别为88.5％（154/174）、87.5％（84/96），中位植入时间分别为35（11～113）d、38.5（13～96）d（P＝0.317）。
3. KIR配体缺失对急性GVHD的影响：缺失组、无缺失组Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD发生率分别为38.7％（95％ CI 31.4％～45.9％）、50.0％（95％ CI 39.6％～59.6％）（P＝0.075），Ⅲ/Ⅳ度急性GVHD发生率分别为25.3％（95％CI 9.1％～31.9％）、32.3％（95％CI 23.2％～41.8％）（P＝0.252）。多因素分析显示，KIR配体缺失是Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD发生的独立保护因素［HR＝1.518（95％CI 1.029～2.242），P＝0.036］，详见表2。
表2. 270例血液病患者单份脐血移植（sUCBT）后Ⅱ～Ⅳ度急性移植物抗宿主病发生的多因素分析.
| 影响因素 | 例数 | 单因素分析P值 | 多因素分析 |
|
| HR（95％CI） | P值 | |||
| 年龄 | 0.001 | 0.594（0.295~1.195） | 0.144 | |
| ≤13岁 | 146 | |||
| >13岁 | 124 | |||
| 性别 | 0.899 | - | - | |
| 男 | 146 | |||
| 女 | 124 | |||
| 体重 | 0.003 | 1.176（0.531~2.603） | 0.689 | |
| ≤42kg | 138 | |||
| >42kg | 132 | |||
| 诊断 | 0.788 | - | - | |
| ALL | 124 | |||
| AML | 131 | |||
| MDS | 15 | |||
| 移植前疾病状态 | 0.978 | - | - | |
| NR | 57 | |||
| CR1 | 147 | |||
| CR2 | 57 | |||
| CR3及以上 | 9 | |||
| TNC回输量 | <0.001 | 1.586（0.919~2.739） | 0.098 | |
| ≤3.685×107/kg | 135 | |||
| >3.685×107/kg | 135 | |||
| CD34+细胞回输量 | 0.257 | - | - | |
| ≤2.03×105/kg | 134 | |||
| >2.03×105/kg | 136 | |||
| HLA相合程度 | 0.619 | - | - | |
| 6/6相合 | 23 | |||
| 5/6相合 | 120 | |||
| ≤4/6相合 | 127 | |||
| ABO血型 | 0.253 | - | - | |
| 相合 | 92 | |||
| 主要不合 | 99 | |||
| 次要不合 | 79 | |||
| HLA-B位点 | 0.142 | 0.838（0.671~1.047） | 0.112 | |
| Bw4+ | 175 | |||
| Bw4 | 95 | |||
| HLA-C位点 | 0.079 | 1.518（1.029~2.242） | 0.036 | |
| 缺失（C1/C1或C2/C2） | 174 | |||
| 无缺失（C1/C2） | 96 | |||
注：AML：急性髓系白血病；ALL：急性淋巴细胞白血病；MDS：骨髓增生异常综合征；NR：未缓解；CR1、CR2、CR3分别为第1、2、3次完全缓解；TNC：总有核细胞
4. KIR配体缺失对慢性GVHD的影响：缺失组、无缺失组移植后3年慢性GVHD累积发生率分别为15.7％（95％ CI 10.5％～21.7％）、19.9％（95％CI 12.0％～29.2％）（P＝0.627）。
5. KIR配体缺失对复发率及+180 d非复发死亡率（NRM）的影响：全部病例3年累积复发率为19.5％，缺失组、无缺失组分别为17.7％（95％CI 11.7％～24.9％）、22.7％（95％ CI 4.4％～32.2％）（P＝0.288）。ALL、AML组3年累积复发率分别为29.2％（95％ CI 20.7％～38.1％）、10.2％（95％ CI 5.7％～16.2％），15例MDS患者中仅1例复发。缺失组、无缺失组+180 d NRM分别为12.1％（95％CI 7.7％～17.4％）、16.7％（95％ CI 10.0％～24.8％）（P＝0.328）。
6. KIR配体缺失对移植后生存的影响：存活患者中位随访时间为742（335～2 512）d。缺失组、无缺失组移植后3年OS率分别为72.1％（95％ CI 64.1％～78.6％）、60.5％（95％CI 47.9％～69.2％）（χ2＝3.629，P＝0.079）（图1），3年DFS率分别为64.9％（95％ CI 56.2％～72.3％）、55.4％（95％ CI 44.4％～65.0％）（χ2＝3.027，P＝0.082）（图2）。
图1. KIR配体缺失组、无缺失组单份脐血移植后总生存曲线.
KIR：杀伤细胞免疫球蛋白样受体
图2. KIR配体缺失组、无缺失组单份脐血移植后无病生存曲线.
KIR：杀伤细胞免疫球蛋白样受体
讨论
NK细胞是人体固有免疫系统的重要组成部分，在机体免疫反应中发挥抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用[3]。NK细胞作为UCBT后最早免疫重建的细胞，在造血干细胞移植（HSCT）过程中发挥的作用不容忽视。NK细胞通过KIR与靶细胞表面HLA-Ⅰ类分子间的相互作用实现杀伤功能。KIR分为抑制性KIR（iKIR）和活化性KIR（aKIR）。正常情况下，NK细胞表面iKIR占主导，与自身HLA-Ⅰ类分子结合传递抑制信号，表现为对自身细胞无杀伤，即NK细胞的“自我识别”，而感染细胞或恶性白血病细胞表面HLA-Ⅰ类分子表达下降或不表达，iKIR缺少相应HLA配体，无法传递抑制信号，此时aKIR可以被靶细胞携带的任何其他配体活化，进而杀伤非正常细胞。在UCBT中，当患者缺失脐血NK细胞上任意一种iKIR相应配体时，移植后供者NK细胞即有可能产生同种异体反应活性，这就是“配体缺失”的机制，但并不是所有的iKIR在缺乏相应配体时均能产生强烈的异源反应，KIR3DL2与A3/11就除外[4]；KIR3DL1（识别HLA-Bw4）虽然存在于90％～95％的人群中，但2/3的人不会转录翻译成蛋白，而96％的人群表达KIR2DL1，所有人均具有KIR2DL2/2DL3[5]，因此本研究仅考虑HLA-C组配体缺失模型。
近年来，KIR对HSCT预后的影响备受关注，但结论尚有争议。各种研究表明不论是在非血缘造血干细胞移植、亲缘全相合移植还是亲缘单倍型造血干细胞移植，供患者KIR与HLA配体之间的相互作用可影响移植预后[6]–[8]。大部分的研究结果提示同种异体反应性NK细胞可通过攻击宿主细胞促进植入，杀伤白血病细胞介导移植物抗白血病（GVL）效应减少复发，攻击抗原呈递细胞（APC）降低GVHD发生率，最终提高OS率[9]–[10]。体外动物实验也表明，在KIR配体不合的HSCT中，同种反应性NK细胞能通过杀伤患者的APC，避免T细胞活化，从而降低GVHD的发生率[11]。Martinez等[12]回顾性分析sUCBT治疗恶性血液病33例（去T细胞移植方案），结果提示KIR配体缺失组急性GVHD发生率及复发率均降低，缺失组、无缺失组Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD发生率分别为38％、75％，5年复发率分别为36％、84％。本组病例采用不含ATG清髓性sUCBT体系（不去除T细胞），3年累积复发率为19.5％，且缺失组复发率更低（17.7％）。Martinez-Losada等[12]使用含ATG预处理方案消耗体内外T细胞，可能对移植后NK细胞功能恢复更有利，但也导致移植后T细胞恢复延迟、感染相关风险升高、移植后复发率升高。与之相比，我们采用的不去除T细胞移植体系可能免疫功能重建更早，移植后复发率更低，这一观点与以往研究[13]–[14]结果相似，但在脐血移植中可能需要进一步的研究证实。
在非血缘移植中，移植物中的T细胞可影响移植后NK细胞KIR的表达及NK细胞功能恢复，降低了移植后同种反应性NK细胞的功能[15]，因此在一些未去除T细胞的移植模式中，NK细胞有利作用可能被移植物中的T细胞所影响，得出不同的结论[16]–[17]。UCBT后T、B淋巴细胞恢复缓慢，NK细胞可迅速恢复，这种迅速增高的NK细胞可能主导了UCBT后早期的GVL作用[18]，随着T、B淋巴细胞的恢复，T细胞的同种异体反应性有可能掩盖或抑制了NK细胞的作用。因此在本研究中，缺失组移植后急性GVHD发生率显著降低，而对移植后复发、长期生存无影响（P>0.05）。各研究结果的差异有以下几种原因可能：①确定NK细胞同种异体反应活性方式不同，不止考虑HLA-B/C，有研究者将iKIR及aKIR均纳入考虑；②移植类型、年龄、疾病类型及供者来源也不尽相同；③是否去除移植物中T细胞以及T细胞去除程度对结果存在较大影响；④免疫抑制剂存在差异。目前KIR对UCBT预后的影响报道较少，且结果有争议，可能需要更大样本量、随访时间更长的研究进一步证实。
本研究结果显示，在不含ATG清髓性预处理sUCBT血液病治疗体系中，缺失抑制性KIR配体患者移植后Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD发生率更低。因此，当UCBT患者抑制性KIR配体无缺失时我们要警惕其发生急性GVHD的危险，必要时早期干预。
Funding Statement
基金项目：国家自然科学基金（81470350）；中央高校基本科研业务费专项（WK9110000001）
Fund program: National Natural Science Foundation of China (81470350)；The Fundamental Research Funds for the Central Universities (WK9110000001)
References
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