Abstract
目的
探讨自体造血干细胞移植（auto-HSCT）巩固治疗T淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）的疗效及相关影响因素。
方法
对2006年4月至2017年7月在苏州大学附属第一医院血液科和北京大学肿瘤医院淋巴瘤科接受auto-HSCT的41例T-LBL患者进行回顾性分析。
结果
①41例T-LBL患者中，男30例，女11例，中位年龄24（11～53）岁，12例（29.3％）纵隔累及，20例（48.8％）骨髓累及，Ann Arbor分期Ⅲ期及以上33例（80.5％）；移植前疾病处于第1次完全缓解（CR1）期26例（63.4％），非CR1期15例（36.6％）；移植前国际预后指数（IPI）中低危组（<3分）29例（70.7％），中高危组（≥3分）12例（29.3％）。②移植后中位随访29（3～98）个月，全部41例患者的3年总生存（OS）率、无进展生存（PFS）率分别为（64.3±8.2）％、（66.0±7.8）％，3年累积复发率（CIR）为（30.7±7.4）％，3年非复发死亡率（NRM）为（4.8±4.6）％。③CR1组、非CR1组患者3年OS率分别为（83.4±7.6）％、（38.9±12.9）％（P＝0.010），3年PFS率分别为（83.8±7.4）％、（40.0±12.6）％（P＝0.006），3年CIR分别为（16.2±7.4）％、（53.3±12.9）％（P＝0.015），3年NRM分别为0、（14.3±13.2）％（P＝0.157）。④IPI中低危组、中高危组3年OS率分别为（76.9±8.4）％、（35.7±15.2）％（P＝0.014），3年PFS率分别为（77.4±8.2）％、（40.0±14.6）％（P＝0.011），3年CIR分别为（18.1±7.3）％、（60.0±14.6）％（P＝0.006），3年NRM分别为（5.6±5.4）％、0（P＝0.683）。
结论
auto-HSCT可显著改善T-LBL患者的预后，移植前疾病状态和IPI评分是影响auto-HSCT疗效的重要因素。
Keywords: T淋巴母细胞淋巴瘤, 自体造血干细胞移植, 疗效, 影响因素
Abstract
Objective
To investigate the efficacy and predictors of autologous hematopoietic stem cell transplantation（auto-HSCT）in the treatment of T lymphoblastic lymphoma（T-LBL）.
Methods
41 patients with T-LBL who underwent auto-HSCT from April 2006 to July 2017 in the Department of Hematology, the First Affiliated Hospital of Soochow University and the Department of Lymphoma, Peking University Cancer Hospital were analyzed retrospectively.
Results
①Among 41 patients, there were 30 males and 11 females with median age of 24 (11–53) years old. According to the Ann Arbor staging, 33 (80.5％) patients were in stage Ⅲ/Ⅳ. 12 (29.3％) patients have mediastinal involvement, and 20 (48.8％) patients have bone marrow (BM) involvement. Before transplantation, there were 26 (63.4％) patients who achieved first complete remission (CR1), the other 15 (36.6％) patients were in the non-CR1 group, and there were 29 (70.7％) patients in the low-intermediate risk group (IPI<3 scores), the other 12 (34.1％) patients were in the middle-high risk group (IPI≥3 scores). ②The median follow-up was 29 (3–98) months. The 3-year overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) for 41 patients were (64.3±8.2)％ and (66.0±7.8)％, respectively. 3-year cumulative recurrence rate (CIR) was (30.7±7.4)％, and 3-year non-recurring mortality (NRM) was (4.8±4.6)％. ③The 3-year OS of the CR1 group and the non-CR1 group were (83.4±7.6)％ and (38.9±12.9)％ (P＝0.010), and the 3-year PFS of two groups were (83.8±7.4)％ and (40.0±12.6)％ (P＝0.006), respectively. The 3-year CIR of these two groups were (16.2±7.4)％ and (53.3±12.9)％ (P＝0.015), and the 3-year NRM were 0 and (14.3±13.2)％ (P＝0.157), respectively. ④The 3-year OS of the IPI low-intermediate risk group and the high-intermediate risk group were (76.9±8.4)％ and (35.7±15.2)％ (P＝0.014) and the 3-year PFS were (77.4±8.2)％ and (40.0±14.6) (P＝0.011), respectively. The 3-year CIR of these two groups were (18.1±7.3)％ and (60.0±14.6)％ (P＝0.006), and the 3-year NRM were (5.6±5.4)％ and 0 (P＝0.683), respectively. The OS and PFS of patients with low-intermediate risk group were significantly higher than the other group.
Conclusion
Auto-HSCT could improve the survival of T-LBL. Pre-transplant status and IPI score are important predictors for survival T-LBL patients with auto-HSCT.
Keywords: T cell lymphoblastic lymphoma, Autologous hematopoietic stem cell transplantation, Efficacy, Predictors
淋巴母细胞淋巴瘤（LBL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一种少见类型（占NHL的1％～2％），其中90％为T-LBL，好发于儿童和青年，男性多见，常累及纵隔、骨髓及中枢神经系统，进展迅速，属于高度侵袭性淋巴瘤[1]。参照儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗方案制订的多药联合强化疗方案一定程度上提高了完全缓解（CR）率和总生存（OS）率，3年OS率达45％～65％[1]–[2]，但仍有约50％的患者面临复发风险[3]。目前，T细胞表型淋巴瘤尚缺乏有效的靶向药物和细胞免疫治疗手段，大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（auto-HSCT）的巩固治疗有望进一步提高疗效[4]。本研究对41例接受auto-HSCT的T-LBL患者进行回顾性分析，探讨其生存及预后影响因素。
病例与方法
1. 病例：本研究纳入2006年4月至2017年7月在苏州大学附属第一医院血液科和北京大学肿瘤医院淋巴瘤科接受auto-HSCT的41例T-LBL患者。患者均经淋巴结/骨髓组织病理学、免疫组织化学、流式细胞术及细胞遗传学等检查确诊，采用2016年WHO淋巴组织肿瘤的分类标准[5]。
2. 移植前治疗方案：30例患者采用BFM90方案[6]进行一线诱导和巩固治疗，11例患者采用Hyper-CVAD A/B、HD-CHOP方案治疗。复发/难治患者的再诱导和巩固治疗方案主要包括EPOCH、HD-MTX等。auto-HSCT前诱导及巩固治疗中位疗程数为6（4～8）个。治疗过程中进行腰穿及鞘内注射化疗药物（甲氨蝶呤单药或联合阿糖胞苷、地塞米松）预防淋巴瘤细胞侵犯中枢神经系统。
3. 自体造血干细胞动员和预处理：自体造血干细胞动员采用骨髓抑制性化疗联合G-CSF方案。化疗主要包括HD-CHOP方案、大剂量MTX、MAG方案。G-CSF剂量为8～10 µg·kg−1·d−1皮下注射，采集目标值为单个核细胞（MNC）≥2.0×108/kg且CD34+细胞≥2.0×106/kg。
预处理方案包括：①BEAM方案：卡莫司汀300 mg/m2，-7 d；依托泊苷150～200 mg·m−2·d−1，-6～-3 d；阿糖胞苷200～400 mg·m−2·d−1，-6～-3 d；美法仑140 mg/m2，-2 d。②CBV方案：环磷酰胺1 800 mg·m−2·d−1，-3、-2 d；卡莫司汀450～600 mg/m2，-7 d；依托泊苷900～1 600 mg·m−2·d−1，-6～-4 d。③BEAC方案：卡莫司汀、依托泊苷和阿糖胞苷剂量同BEAM方案，环磷酰胺1 800 mg·m−2·d−1，-2 d。④TBI+HD-CTX方案（全身照射+大剂量环磷酰胺）。
4. 移植后维持治疗：所有患者均接受标准MM方案（甲氨蝶呤+巯基嘌呤）维持治疗至移植后12～18个月。
5. 随访及疗效评价：所有患者均纳入随访。采用门诊或住院复查、电话等方式进行随访。随访截至2018年7月，中位随访时间29（3～98）个月。采用国际淋巴瘤疗效标准[7]评价近期疗效。OS时间：造血干细胞回输至任何原因导致死亡或随访截止的时间；无进展生存（PFS）时间：造血干细胞回输至疾病进展、复发、死亡或随访截止的时间。
6. 造血重建评估标准：粒细胞重建：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥0.5×109/L 连续3 d；血小板重建：PLT≥20×109/L连续7 d且脱离血小板输注。
7. 统计学处理：采用SPSS 22.0统计分析软件，生存分析采用Kaplan-Meier法，各组生存率比较应用Log-rank检验，计数资料采用卡方检验，计量资料采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。多因素分析采用Cox回归模型确定危险因素。
结果
1. 患者基本情况：41例T-LBL患者中男30例，女11例，中位移植年龄为24（11～53）岁，12例（29.3％）合并纵隔累及，20例（48.8％）合并骨髓累及，无中枢神经系统侵犯病例，Ann Arbor分期Ⅲ期及以上者33例（80.5％）；IPI评分0、1、2、3分者分别为5、16、8、3例。移植前状态：第1次完全缓解（CR1）期26例，CR2期5例，部分缓解（PR）期9例，疾病进展（PD）期1例。临床特征详见表1。
表1. 41例T淋巴母细胞淋巴瘤患者临床一般情况及单因素预后分析.
| 因素 | 例数 | 3年OS |
3年PFS |
||||
| 率（％） | χ2值 | P值 | 率（％） | χ2值 | P值 | ||
| 年龄 | 0.032 | 0.858 | 0.018 | 0.895 | |||
| <40岁 | 38 | 63.0±2.7 | 66.0±2.4 | ||||
| ≥40岁 | 3 | 67.0±2.5 | 67.0±3.7 | ||||
| 性别 | 0.411 | 0.521 | 0.269 | 0.604 | |||
| 男 | 30 | 60.0±2.4 | 63.0±3.2 | ||||
| 女 | 11 | 73.0±5.3 | 73.0±5.7 | ||||
| AnnArbor分期 | 1.618 | 0.203 | 1.692 | 0.193 | |||
| Ⅰ/Ⅱ | 8 | 58.0±6.6 | 61.0±6.1 | ||||
| Ⅲ/Ⅳ | 33 | 88.0±7.9 | 88.0±6.3 | ||||
| 纵隔累及 | 6.915 | 0.009 | 7.921 | 0.005 | |||
| 有 | 12 | 41.0±6.4 | 42.0±4.2 | ||||
| 无 | 29 | 74.0±2.5 | 77.0±1.8 | ||||
| 骨髓累及 | 0.110 | 0.740 | 0.136 | 0.712 | |||
| 有 | 20 | 55.0±3.6 | 60.0±7.2 | ||||
| 无 | 21 | 71.0±5.2 | 71.0±7.8 | ||||
| IPI评分 | 6.082 | 0.014 | 6.537 | 0.011 | |||
| <3分 | 29 | 77.0±3.4 | 77.0±2.1 | ||||
| ≥3分 | 12 | 34.0±4.1 | 38.0±4.2 | ||||
| B症状 | 0.040 | 0.947 | 0.028 | 0.868 | |||
| 有 | 31 | 62.0±2.5 | 65.0±3.6 | ||||
| 无 | 10 | 70.0±7.1 | 70.0±4.9 | ||||
| 移植前状态 | 6.662 | 0.010 | 7.413 | 0.006 | |||
| CR1 | 26 | 83.0±3.2 | 83.0±4.6 | ||||
| 非CR1 | 15 | 39.0±2.7 | 40.0±2.9 | ||||
| LDH升高 | 3.782 | 0.052 | 4.705 | 0.030 | |||
| 有 | 16 | 45.0±2.7 | 48.0±5.7 | ||||
| 无 | 25 | 77.0±5.3 | 77.0±5.9 | ||||
| ECOG评分 | 0.584 | 0.445 | 0.607 | 0.436 | |||
| <2分 | 35 | 68.0±3.4 | 69.0±4.3 | ||||
| ≥2分 | 6 | 50.0±4.7 | 50.0±7.1 | ||||
注：OS：总生存；PFS：无进展生存；B症状：发热、盗汗、体重减轻；CR1：第1次完全缓解
2. 生存分析：所有患者均获得造血重建。发生的主要严重不良事件为骨髓抑制、相关感染和出血，经积极对症治疗后均好转。未发生移植相关死亡。
41例行auto-HSCT患者移植后3年OS率为（64.3±8.2）％，PFS率为（66.0±7.8）％，累积复发率（CIR）为（30.7 ± 7.4）％，非复发死亡率（NRM）为（4.8±4.6）％。
移植前处于CR1期、非CR1期患者的3年OS率分别为（83.4±7.6）％、（38.9±12.9）％（P＝0.010）（图1A），3年PFS率分别为（83.8±7.4）％、（40.0±12.6）％（P＝0.006）（图1B），3年CIR分别为（16.2±7.4）％、（53.3±12.9）％（P＝0.015），3年NRM分别为0、（14.3±13.2）％（P＝0.157）。
图1. 移植前不同疾病状态T淋巴母细胞淋巴瘤患者自体造血干细胞移植后生存曲线.
CR1：第1次完全缓解；A：总生存曲线；B：无进展生存曲线
IPI中低危组、中高危组患者的3年OS率分别为（76.9±8.4）％、（35.7±15.2）％（P＝0.014）（图2A），3年PFS率分别为（77.4±8.2）％、（40.0±14.6）％（P＝0.011）（图2B），3年CIR分别为（18.1±7.3）％、（60.0±14.6）％（P＝0.006），3年NRM分别为（5.6±5.4）％、0（P＝0.683）。
图2. 不同IPI危险度分组T淋巴母细胞淋巴瘤患者自体造血干细胞移植后生存曲线.
A：总生存曲线；B：无进展生存曲线
3. 影响生存的危险因素分析：单因素分析显示，LDH、纵隔累及、IPI评分、疾病分期对移植后OS、PFS影响显著（表1）。多因素分析提示移植前疾病状态是影响T-LBL患者OS及PFS的独立预后因素（表2）。
表2. T淋巴母细胞淋巴瘤患者自体造血干细胞移植预后影响因素的多因素分析结果.
| 变量 | 总生存 |
无进展生存 |
||
| OR（95％CI） | P值 | OR（95％CI） | P值 | |
| LDH升高 | 1.939（0.339～11.100） | 0.457 | 3.604（0.644～20.177） | 0.145 |
| 纵隔累及 | 2.607（0.616～11.040） | 0.193 | 4.440（0.927～21.268） | 0.062 |
| IPI评分≥3分 | 1.136（0.238～5.416） | 0.873 | 1.091（0.222～5.364） | 0.915 |
| 移植前状态（CR1，非CR1） | 0.080（0.016～0.399） | 0.002 | 0.040（0.007～0.248） | 0.001 |
注：CR1：第1次完全缓解
讨论
由于T-LBL发病率低，目前尚缺乏标准的一线治疗方案。临床研究表明auto-HSCT作为T-LBL患者诱导化疗缓解后的巩固治疗可显著改善患者预后。2001年来自欧洲的多中心前瞻性研究[4]中患者被随机分为auto-HSCT组（31例）和常规巩固化疗组（34例），2年无复发生存率分别为55％、24％（P＝0.065），2年OS率分别为56％、45％（P＝0.71）。随后加拿大Song等[8]对HDT联合HSCT治疗的29例T-LBL患者（auto-HSCT组25例）进行分析，4年OS率为79％，auto-HSCT组4年无事件生存（EFS）率为69％。本研究41例T-LBL患者，auto-HSCT后3年OS率、PFS率分别为（64.3±8.2）％、（66.0±7.8）％，与Shi等[9]的研究结果相似，长期生存优于文献[10]报道的儿童ALL样方案治疗成人T-LBL的疗效，进一步证实auto-HSCT作为T-LBL巩固治疗手段的有效性。然而由于T-LBL高侵袭性、高复发率的特点，移植时机及受益人群的选择仍存在争议。
2015年Shi等[9]应用auto-HSCT治疗41例LBL患者（其中T-LBL34例），移植前CR1组、非CR1组5年OS率分别为73％、33％（P＝0.033），5年EFS率分别为49％、33％（P＝0.076）。Bersvendsen等[11]的研究同样表明T-LBL患者在CR1状态下行auto-HSCT可改善预后。本研究中26例CR1期接受移植患者的3年OS率、PFS率分别为（83.4 ± 7.6）％、（83.8±7.4）％，15例非CR1组患者移植后3年OS、PFS率分别为（38.9±12.9）％、（40.0±12.6）％，CR1组OS、PFS均优于非CR1组（P＝0.010，P＝0.006），3年CIR亦明显低于非CR1组（P＝0.015）。提示CR1期行auto-HSCT可使患者受益更多。
复发/难治是T-LBL治疗中面临的一大难题，长期生存率仅为14％～50％[3],[12]–[13]，挽救性化疗效果欠佳[3]，auto-HSCT后复发率高[12]–[13]，部分接受allo-HSCT患者可实现长期生存[3]。由此可见，通过提高一线治疗强度使患者达CR1并尽早接受auto-HSCT有望进一步提高疗效，延长患者生存。
本研究中29例IPI中低危组T-LBL患者的3年OS率、PFS率分别为（76.9±8.4）％、（77.4±8.2）％，12例中高危组患者的3年OS率、PFS率分别为（35.7±15.2）％、（40.0±14.6）％，两组间OS、PFS差异有统计学意义（P＝0.014，P＝0.011）。单因素分析显示LDH、纵隔累及、IPI评分、疾病分期对移植后OS、PFS影响显著，多因素分析结果显示移植前状态是影响T-LBL患者OS及PFS的独立预后因素，提示对于合并骨髓/纵隔及的IPI中低危T-LBL患者，auto-HSCT也可获得较好的疗效。IPI中高危组患者移植后3年CIR复发率高于中低危组［（60.0±14.6）％对（18.1±7.3）％，P＝0.006］，提示复发仍是中高危组患者移植失败的重要原因。有研究报道高危T-LBL患者auto-HSCT后复发率约50％[14]，且移植后复发患者预后极差，auto-HSCT复发后接受第二次auto-HSCT[9]或allo-HSCT[3]可能是有效的。虽然allo-HSCT常因感染、GVHD等移植相关并发症使其应用受限，但年轻高危T-LBL患者移植后3年OS率可达58％～75％[14]–[16]。因此，高危患者早期行allo-HSCT可能是更好的选择。
针对T-LBL的细胞靶向免疫治疗、新的细胞抑制药物[17]也在进一步研究中。目前尚无令人信服的T-LBL预后模型。微小残留病灶（MRD）监测在T-LBL危险分层或复发/进展预测中的价值尚不明确，MRD监测在T-LBL（特别是对于晚期疾病患者）的预后意义的前瞻性研究正在进行[18]。GRAALL研究[10]提出癌基因预后模型（NOTCH/FBXW7/RAS/PTEN）值得我们关注探讨。
本研究结果初步显示，auto-HSCT可显著改善T-LBL患者的预后，移植前状态和IPI评分是影响auto-HSCT疗效的重要因素。
Funding Statement
基金项目：苏州市科技发展计划（SYS2018049）
Fund program: Suzhou Science and Technology Development Plan（SYS2018049）
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