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. 2016 Oct;37(10):912–915. [Article in Chinese] doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2016.10.020

大剂量地塞米松治疗38例原发免疫性血小板减少症患儿的临床研究

Clinical study of pulsed high-dose dexamethasone treatment in 38 children with primary immune thrombocytopenic purpura

Jie Ma 1, Lingling Fu 1, Zhenping Chen 1, Jingyao Ma 1, Rui Zhang 1, Yan Su 1, Li Zhang 1, Yunyun Wei 1, Runhui Wu 1,✉
Editor: 徐 茂强1
PMCID: PMC7364867  PMID: 27801328

Abstract

Objective

To evaluate the efficacy and safety of pulsed high-dose dexamethasone (HDD) treatment in children with primary immune thrombocytopenic purpura (ITP).

Methods

ITP children who failed to first-line therapy from September 2013 to September 2014 were given pulsed HDD treatment, dexamethasone was administered at a dosage of 0.6 mg ·kg−1·d−1 (maximum 40 mg/d) for 4 consecutive days. The cycle was repeated every 28 days for 6 months.

Results

①A total of 38 cases were enrolled, 26 boys and 12 girls, median age was 54(6–151) months, median duration of disease was 6(1–72) months, 9 cases was newly diagnosed ITP, 13 cases with persistent ITP, 16 cases with chronic ITP. Median platelet count before treatment was 16.3(1.0–30.0)×109/L. ②A median follow-up time was 180(90–554) days. Treatment response was obtained in 17 cases (44.7%), including 7 cases (18.4%) with complete response (CR), 10 cases (26.3%) response (R); the median time to response was 80.5(23–245) days. Of 17 CR/R cases, 3 turned to no response, with a median duration of response 63(37–67) days. Of 38 cases, 21(55.3%) was no response, but the bleeding symptoms in 85.7% of this group improved. ③Only 1 patient had mild reversible side effects during treatment. ④The percentage of CD4 +CD25 +Foxp3+T cells is higher in effective group than that in ineffective group[(7.54±1.50)% vs(5.69±1.95)%, P=0.049]. Univariate analyses suggested that the efficacy of HDD treatment in children with megakaryocyte count <300/slide is better than that >300/slide (P=0.049).

Conclusion

Pulsed HDD treatment is a comparatively safe and effective choice for children with ITP who failed to first-line therapy. Children with less than 300 megakaryocytes or higher CD4+CD25+Foxp3+T cells may be more suitable for the therapy.

Keywords: Thrombocytopenia, Dexamethasone, Child, Treatment outcome

原发免疫性血小板减少症(ITP)是一种儿童常见的、免疫介导的获得性出血性疾病，年发病率为(1~6.4)/10万[1]。80％的ITP患儿表现为急性病程且预后良好，20％的患儿病程迁延、进展为慢性ITP而需要二线治疗[2]。国际ITP工作组(IWG)建议有出血的患儿需接受积极治疗[3]。儿童ITP的二线治疗选择相对有限，2011年美国血液学会(ASH)推荐利妥昔单抗和大剂量地塞米松(HDD)作为儿童ITP二线治疗选择[4]。HDD冲击治疗可避免长期应用糖皮质激素而引发的不良反应，与泼尼松治疗相比起效更快、反应率更高[5]，现已被美国FDA推荐为成人ITP的一线治疗[4]。同时相关报道显示HDD作为成人二线治疗效果也是肯定的[6]。HDD二线治疗儿童ITP的报道较少且年代较早。我们应用HDD冲击治疗作为38例ITP患儿的二线治疗方案，现分析其疗效及安全性。

病例与方法

1．病例：回顾性收集2013年9月至2014年9月期间接受HDD冲击治疗的一线治疗无效ITP患儿的临床资料(性别、年龄、病程、治疗前出血情况、血小板计数、骨髓巨核细胞计数及既往治疗情况)。纳入标准：①诊断符合文献[3]标准；②年龄≤14岁；③一线治疗[泼尼松1.5~2.0 mg·kg−1·d−1和(或)静脉丙种球蛋白(IVIg)400 mg·kg−1·d−1×3~5 d]效果不佳；④治疗结束后随访时间≥3个月；⑤患儿家长签署知情同意书。

2．治疗方案：HDD治疗方案参照文献[7]–[8]：地塞米松0.6 mg·kg−1·d−1(最大剂量40 mg/d)×4 d，静脉滴注，每疗程间隔28 d，共6个疗程。若治疗无效，则选用利妥昔单抗、血小板生成素(TPO)、环孢素A等其他二线治疗。

3．疗效评价：疗效评定参照文献[9]：①完全反应(CR)：治疗后PLT≥100×109/L且没有出血；②有效(R)：治疗后PLT(30~100)×109/L并且至少比基线PLT数增加2倍且没有出血；③无效(NR)：治疗后PLT<30×109/L或PLT增加不到基线值的2倍或存在出血。糖皮质激素或其他药物依赖亦视为NR。疗效判定时至少检测2次血小板计数(间隔7 d以上)。起效时间：治疗开始至获得CR/R的时间。反应持续时间：达到CR/R至失效复发的时间。

4．流式细胞术检测外周血免疫指标：治疗前31例患儿行基线外周血B淋巴细胞检测，18例行T细胞亚群分析，28例行血小板相关抗体检测(PtIgG、PtIgM、PtIgA)。

5．随访及观察指标：以电话及门诊方式进行随访，记录患儿的出血情况、HDD相关不良反应、伴随治疗情况、血小板计数变化情况。随访截至2015年5月1日。所有患儿的中位随访时间为180(90~554)d，无失访病例。

6．统计学处理：应用SPSS19.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差表示，不符合则用中位数表示。计数资料采用卡方分析，计量资料应用独立样本t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1．一般资料：研究纳入38例患儿，男26例，女12例，中位月龄为54.0(5.6~150.6)个月，其中<3岁7例、3~6岁16例，>6~12岁13例，>12~14岁2例。治疗前中位病程6(1~72)个月。新诊断ITP 9例，持续性ITP 13例，慢性ITP 16例。治疗前出血情况：皮肤瘀点、瘀斑33例，鼻出血7例，口腔黏膜血疱2例，泌尿系、消化道出血各1例；WHO出血分级[10]：1、2、3级出血分别为12、17、9例。治疗前中位PLT为16.5(1~30)×109/L；骨髓巨核细胞计数<300、≥300个各19例。33例行自身抗体检测：3例抗核抗体(ANA)阳性(滴度均为1∶20~1∶40)，抗双链DNA(ds-DNA)及可溶性抗原(ENA)抗体检测均阴性。既往治疗：除泼尼松和IVIg外，12例接受TPO治疗，2例接受环孢素A治疗，1例接受利妥昔单抗治疗，1例接受长春新碱治疗。

2．疗效：全部38例患者均完成6个疗程HDD治疗。17例(44.7%)获得治疗反应[CR 7例(18.4%)，R10例(26.3%)]，中位起效时间为80.5(23~245)d；至随访截止，14例(36.8%)维持CR/R，3例失效复发，失效患儿中位反应持续时间为63(37~67)d。21例(55.3%)患儿疗效评估为NR，但其中18例(85.7%)出血情况好转：4例(19.0%)出血评级从3级降至1级，6例(28.6%)从2级降至0级，8例(38.1%)从1级降至0级。

3．不良反应：所有患儿中仅1例治疗过程中出现头痛、恶心、乏力伴轻度烦躁，停药后症状消失。

4．疗效影响因素分析：单因素分析结果显示，性别、年龄(<3岁/>3~6岁/>6~12岁/>12~14岁)、疾病分期、基线血小板计数(≤20×109/L/ >20×109/L)对治疗反应率无影响(P>0.05)，而骨髓巨核细胞计数<300个的患儿可获得较好的治疗反应(P=0.049)。详见表1。

表1. 大剂量地塞米松治疗原发免疫性血小板减少症(ITP)患儿疗效影响因素分析[例(％)].

因素 例数 CR/R组(17例)a NR组(21例) χ2值 P值
性别
 男 26 11(42.3) 15(57.7) 1.970 0.658
 女 12 6(50.0) 6(50.0)
年龄
 <3岁 7 3(42.9) 4(57.1) 0.420 0.936
 3~6岁 16 8(50.0) 8(50.0)
 >6~12岁 13 5(38.5) 8(61.5)
 >12~14岁 2 1(50.0) 1(50.0)
疾病分期 1.547 0.461
 新诊断ITP 9 3(33.3) 6(66.7)
 持续性ITP 13 5(38.5) 8(61.5)
 慢性ITP 16 9(56.3) 7(43.8)
骨髓巨核细胞计数 3.830 0.049
 <300个 19 12(63.2) 7(36.8)
 ≥300个 19 5(26.3) 14(73.6)
基线PLT 0.037 0.847
 ≤20×109/L 23 10(43.5) 13(56.5)
 >20×109/L 15 7(46.7) 8(53.3)
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注：CR：完全反应；R：有效；NR：无效

5．不同疗效组基线免疫学指标检测结果：31例患儿(CR/R组16例，NR组15例)行B淋巴细胞检测；18例患儿行T细胞亚群检测(CR/R7例，NR组11例)；28例患儿行血小板相关抗体检测(CR/R组13例，NR组15例)。CR/R组患儿CD4 +CD25 +Foxp3+T细胞比例高于无效组(P=0.049)。血小板相关抗体、B淋巴细胞比例、CD3+CD4+T细胞及CD3+CD8+T细胞比例在两组间差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2. 大剂量地塞米松冲击治疗有效与无效ITP患儿治疗前外周血免疫学指标比较(%，x±s).

组别 B淋巴细胞比例a T细胞亚群b
 血小板相关抗体c
CD3+CD4+ CD3+CD8+ CD4+CD25+Foxp3+ PtIgG PtIgM PtIgA
CR/R组 18.31±9.42 48.93±10.91 40.73±11.47 7.54±1.50 15.82±17.37 13.14±9.09 3.60±3.320
NR组 18.44±8.53 38.99±5.76 49.53±6.44 5.69±1.95 14.39±22.95 18.29±19.00 7.41±21.37
t值 0.040 −2.221 1.854 −2.132 −0.183 0.892 0.635
P值 0.968 0.056 0.099 0.049 0.856 0.381 0.531
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注：ITP：原发免疫性血小板减少症；CR：完全反应；R：有效；NR：无效。a: 31例患儿行B淋巴细胞检测(CR/R组16例，NR组15例)；b: 18例患儿行T细胞亚群检测(有效组7例，无效组11例)；c: 28例患儿行血小板相关抗体检测(治疗有效组13例，无效组15例)

讨论

儿童ITP的现有二线治疗包括利妥昔单抗、重组TPO及其受体激动剂等[11]–[12]。2011年ASH指南建议将HDD作为儿童ITP切脾前和激素治疗无效患儿的一种治疗选择[4]，但是已发表的相关文章年代较早，病例数较少(均未超过25例)，且应用方案不一，部分研究还发现儿童应用HDD存在较多的不良反应及疗效不高的问题[13]–[16]。

早在1997年，Borgna-Pignatt等[15]应用HDD治疗17例慢性ITP患儿(地塞米松20 mg·m−2·d−1分2次口服，连用4 d，每疗程间隔28 d，共6个疗程)；治疗结束后1、12个月的反应率分别为35%、29%；在该研究中有1例青春期男孩因出现多毛、痤疮、体重增加而终止治疗；该研究还发现治疗前病程短者疗效较好。同年Kühne等[14]应用HDD治疗11例慢性ITP患儿，36.4％的患儿治疗反应维持≥6个月，但出现较多的不良反应(头痛、咽痛等)，3例患儿因不良反应没有完成第6个疗程。本组患儿HDD的治疗反应率高于上述研究，其中36.8%(14/38)的患儿在中位随访期180(90~554)d内维持CR/R，21例NR患儿中18例(85.7%)出血情况好转、出血评级降低。既往研究也发现HDD可作为慢性ITP患儿其他治疗无效时的急救措施之一[17]。本研究中仅1例患儿在治疗期间出现轻微不良反应，不良反应发生率低于文献[14]–[15]的结果。

HDD冲击疗法避免了长期持续应用糖皮质激素导致的库欣面容、体重增加、结石、骨质疏松、反复感染等不良反应，还可减轻儿童由于肥胖引发的心理障碍，但应注意眼压升高、胃溃疡等急性不良反应。Hedlund-Treutiger等[18]发现不良反应大多出现在第1个疗程，因此首次用药时应密切监测病情变化。

本研究中骨髓巨核细胞<300个患儿的治疗反应率更高。既往研究发现，ITP患者HDD治疗后调节性T细胞水平上升[19]–[21]，但具体原因尚不明确。本研究中治疗前外周血CD4+CD25+Foxp3+T细胞水平高的患儿对HDD疗效反应较佳，其原因可能为CD4+CD25+Foxp3+T细胞水平越高，对异常免疫的抑制作用越强，应用HDD干预后患儿机体免疫失耐受越容易纠正。

本研究结果表明，HDD冲击治疗对于一线治疗失败的ITP患儿的治疗反应率达44.7%(17/38)，且用药过程简便、耐受性好、费用低廉，是儿童ITP比较理想的的二线治疗选择。本研究结论尚需大样本、多中心、前瞻性研究加以验证。

Funding Statement

基金项目：国家自然科学基金（81200351）；北京市自然科学基金（7122065）；北京市科技计划课题“ 首都临床特色应用研究”专项（Z141107002514130）；北京市医院管理局临床医学发展专项（ZY201404）；北京市卫生系统高层次卫生技术人才（2013-3-027）

Fund program: National Natural Science Foundation of China（81200351）; Beijing Natural Science Foundation（7122065）; Beijing Municipal Science and Technology Project，“The Capital characteristic Clinical Application Research”（Z141107002514130）; Beijing Municipal Administration of Hospitals Clinical medicine Development of special funding support（ZY201404）；Beijing Medical Field Outstanding Program（2013-3-027）

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