Abstract
目的
评估适用于原发性骨髓化(PMF)患者的国际预后积分系统(IPSS)、动态国际预后积分系统(DIPSS)、修订的动态国际预后积分系统(DIPSS plus)、基于我国PMF患者临床特征提出的修订IPSS(IPSS-Chinese)、修订DIPSS(DIPSS-Chinese)及针对欧美真性红细胞增多症(PV)后骨髓纤维化(post-PV MF)和原发性血小板增多症(ET)后骨髓纤维化(post-ET MF)患者制定的继发性骨髓纤维化预后模型(MYSEC-PM)对我国post-PV MF和post-ET MF患者的预后效力，并探讨post-PV/ET MF患者的预后因素。
方法
回顾性分析1984年3月至2013年12月期间连续收治的55例post-PV/ET MF患者的临床资料，使用IPSS、DIPSS、DIPSS plus、IPSS-Chinese、DIPSS-Chinese和MYSEC-PM对患者进行预后分组及评估，并对可能的预后因素进行分析。
结果
55例post-PV/ET MF患者中男20例、女35例，中位年龄59(20~88)岁。post-PV MF 32例(58.2%)，post-ET MF 23例(41.8%)。诊断PV/ET至转化为MF的中位时间为7.8(1.1~23.4)年。所有患者中位随访37(1~156)个月，44例(80.0%)存活，11例(20.0%)死亡，中位生存时间为110.0(95% CI 87.5~132.8)个月。采用IPSS、DIPSS、DIPSS plus、IPSS-Chinese及MYSEC-PM对患者进行预后分组，各组患者的生存预后差异均无统计学意义(P> 0.05)。单因素分析示HGB<100 g/L是post-PV/ET MF患者的不良预后因素(P=0.003)。
结论
适用于PMF患者的IPSS、DIPSS、DIPSS plus、IPSS-Chinese及MYSEC-PM不能准确地对我国post-PV/ET MF患者进行预后分组。HGB<100 g/L是post-PV/ET MF患者的不良预后因素，可作为制定治疗方案的参考。
Keywords: 真性红细胞增多症, 血小板增多，原发性, 骨髓纤维化, 预后积分系统
Abstract
Objective
To evaluate the performances of the prognostic scoring systems devised for primary myelofibrosis (PMF) and the new developed MYSEC-PM (Mysec Prognostic Model) and investigate the risk factors in Chinese patients with post-polycythemia vera myelofibrosis and post-essential thrombocythemia myelofibrosis (post-PV/ET MF). The most widely used prognostic scoring systems in PMF included the International Prognostic Scoring System (IPSS), dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS), refined DIPSS (DIPSS plus), modified IPSS for Chinese (IPSS-Chinese), and modified DIPSS for Chinese (DIPSS-Chinese).
Methods
The clinical and hematologic information of 55 consecutive patients diagnosed with post-PV/ET MF from March 1984 to December 2013 were retrospectively collected. All post-PV/ET MF patients were categorized according to IPSS, DIPSS, DIPSS plus, IPSS-Chinese, DIPSS-Chinese and MYSEC-PM, and the possible prognostic factors were statistically analyzed.
Results
Fifty five patients diagnosed with post-PV MF (n=32) or post-ET MF (n=23) were analyzed with a median age of 59 (range: 20–88) years old, including 20 males and 35 females. Median time from original diagnosis to myelofibrosis was 7.8 (range: 1.1–23.4) years. With a median follow up from post-PV/ET MF diagnosis of 37 (range: 1–156) months, 44(80.0%) patients were censored alive, 11(20.0%) patients died. Median survival was 110 (95% CI 87.5–132.8) months. Using IPSS, DIPSS, DIPSS plus, IPSS-Chinese and MYSEC-PM criteria, there were no statistically significances in survival among different risk groups (P>0.05). In univariate analyses HGB<100 g/L (P=0.003) was the only factor associated with poorer overall survival. The prognosis in subjects with HGB≥100 g/L was significantly better than that with HGB<100 g/L (median OS: not reached vs 47 months, P=0.003).
Conclusion
IPSS, DIPSS, DIPSS plus, IPSS-Chinese and MYSEC-PM did not accurately discriminate different risk categories in post PV/ET MF patients. HGB< 100 g/L was associated with poor outcome in post-PV/ET MF patients.
Keywords: Polycythemia vera; Thrombocythemia, essential; Myelofibrosis; Prognostic scoring system
真性红细胞增多症(PV)后骨髓纤维化(post-PV MF)／原发性血小板增多症(ET)后骨髓纤维化(post-ET MF)是PV/ET疾病自然病程中的晚期阶段，是一种Ph染色体阴性的骨髓增殖性肿瘤(MPN)[1]。由于post-PV/ET MF病例较少，迄今对其预后研究尚少。本研究中，我们对55例post-PV/ET MF患者进行回顾性分析，对目前适用于原发性骨髓纤维化(PMF)的国际预后积分系统(IPSS)[2]、动态国际预后积分系统(DIPSS)[3]和修订的动态国际预后积分系统(DIPSS plus)[4]、针对我国PMF患者的改良IPSS(IPSS-Chinese)[5]和改良DIPSS(DIPSS-Chinese)[5]以及针对欧美post-PV/ET MF患者的继发性骨髓纤维化预后模型(MYSEC-PM)[6]是否适用于我国post-PV/ET MF患者进行了验证，并对post-PV/ET MF的预后因素进行了初步探讨。
病例与方法
1．病例：1984年3月至2013年12月中国医学科学院血液病医院连续收治的55例post-PV/ET MF患者纳入研究。所有患者的诊断均符合国际骨髓纤维化研究和治疗工作组(IWG-MRT)标准[7]。
2．各预后积分系统对post-PV/ET MF患者的预后效力评估：分别采用适用于PMF患者的IPSS、DIPSS、DIPSS plus、IPSS-Chinese、DIPSS-Chinese和基于欧美post-PV/ET MF患者研究结果提出的MYSEC-PM[年龄>65岁积3分、诊断PV/ET至转化为MF的时间>15年积2分、有血栓病史积2分、有体质性症状积2分、HGB <100 g/L积1分、外周血原始细胞≥1％积2分，依据积分将患者分为低危(0~2分)、中危(3~6分)和高危(>6分)三个预后危度组]对post-PV/ET MF患者进行预后分组，并评估各预后积分系统的预后效力。
3．研究参数：包括患者的年龄、性别、MF的类型(post-PV MF和post-ET MF)、自诊断PV/ET至转化为MF的时间、是否有血栓病史、是否有体质性症状、是否需要红细胞输注、触诊脾脏有无肿大、HGB、PLT、WBC、外周血原始细胞比例、JAK2V617F基因突变状态和染色体核型分析结果。以左锁骨中线处肋缘下可触及为脾大判定标准。
4．随访：所有患者均随访至2016年2月29日。随访资料来源于患者的门诊、住院病历资料及电话随访记录。总体生存时间：确诊post-PV/ET MF至随访截止或死亡的时间。
5．统计学处理：应用SPSS 18.0统计软件进行数据分析。计量资料数据用中位数表示；计数资料数据用例数和构成比表示。组间率的比较使用卡方检验，生存分析应用Kaplan-Meier法，单因素分析采用Log-rank检验。双侧检验P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1．一般资料和实验室特征：55例post-PV/ET MF患者中男20例，女35例，中位年龄59(20~88)岁，post-PV MF 32例(58.2%)，post-ET MF 23例(41.8%)，诊断PV/ET至确诊post-PV/ET MF的中位时间为7.8(1.1~23.4)年。患者的临床及实验室检查特征见表1。
表1. post-PV MF、post-ET MF患者转化为MF时的临床及实验室特征.
| 临床及实验室检查指标 | 全部(55例) | post-PV MF(32例) | post-ET MF(23例) |
| 年龄[岁，M(范围)] | 59(20~88) | 58.5(37~88) | 62(20~79) |
| 年龄>65岁[例(%)] | 14(25.5) | 8(25.0) | 6(26.1) |
| 性别(男/女，例) | 20/35 | 13/19 | 7/16 |
| 转化为MF的时间[年，M(范围)] | 7.8(1.1~23.4) | 8.6(1.1~20.9) | 6.8(1.3~23.4) |
| 转化为MF时间>15年[例(%)] | 10(18.2) | 7(21.9) | 3(8.7) |
| 有血栓病史[例(%)] | 24(43.6) | 16(50.0) | 8(34.8) |
| 输血依赖[例(%)] | 9(16.4) | 3(9.4) | 6(26.1) |
| 转化为MF时血常规 | |||
| HGB[g/L，M(范围)] | 108(57~210) | 113(60~210) | 91(57~185) |
| HGB<100 g/L[例(%)] | 24(43.6) | 9(28.1) | 15(65.2) |
| WBC[×109/L，M(范围)] | 14.7(1.8~51.4) | 14.8(1.8~45.2) | 7.18(3.7~51.4) |
| WBC>25×109/L[例(%)] | 8(14.5) | 7(21.9) | 1(4.3) |
| PLT[×109/L，M(范围)] | 276(14~652) | 216(14~617) | 316(37~652) |
| PLT<100×109/L[例(%)] | 6(10.9) | 4(12.5) | 2(8.7) |
| 外周血原始细胞≥1%[例(%)] | 9(16.4) | 3(9.4) | 6(26.1) |
| 有体质性症状[例(%)] | 13(23.6) | 10(31.3) | 3(13.0) |
| 无脾大[例(%)] | 10(18.2) | 2(6.2) | 8(34.8) |
| 异常染色体核型[阳性例数/检查例数(%)] | 8/35(22.9) | 5/20(25.0) | 3/15(20.0) |
| PMF不良染色体核型[阳性例数/检查例数(%)] | 1/35(2.9) | 1/20(5) | 0/15(0) |
| JAK2V617F突变阳性[阳性例数/检查例数(%)] | 32/43(74.4) | 22/24(91.7) | 10/19(52.6) |
注：MF：骨髓纤维化；post-PV MF：真性红细胞增多症后MF; post-ET MF：原发性血小板增多症后MF；PMF：原发性MF；PMF的不良染色体核型：复杂染色体核型或包括＋8、−7/7q−、i(17q)、−5/5q−、12p−、inv(3)、11q23重排等在内的1个或2个染色体异常
2．总体生存情况：55例患者均完成随访，中位随访时间37(1~156)个月，44例(80.0%)存活，11例(20.0%)死亡，其中5例患者死于急性白血病转化，6例死于疾病相关并发症(消化道出血、感染等)，所有患者的中位生存时间为110(95% CI 87.5~132.8)个月。
3．不同预后积分系统对post-PV/ET MF患者预后评估结果比较：IPSS、DIPSS、DIPSS plus、IPSS-Chinese、DIPSS-Chinese、MYSEC-PM对post-PV/ET MF患者的预后分组结果及各组患者的中位生存时间见表2。IPSS、DIPSS、DIPSS plus、IPSS-Chinese、MYSEC-PM均不能对post-PV/ET MF患者进行预后分组。采用DIPSS-Chinese对post-PV/ET MF患者预后分组，低危组和中危组患者的中位生存时间分别为125.0(95% CI 101.1~148.0)个月和38.0(95% CI 31.4~46.2)个月，差异有统计学意义(P=0.007)，此预后积分系统中无高危组患者，无法比较高危组与中危组患者的生存差异。
表2. 55例post-PV/ET MF患者根据不同预后积分系统的分组结果及中位生存时间.
| 预后积分系统 | 例数(%) | 中位生存时间(95% CI)(月) | P值 |
| IPSS | 0.057a | ||
| 低危组 | 10(18.2) | 110.0(76.7~143.2) | |
| 中危-1组 | 24(43.6) | NA | |
| 中危-2组 | 19(34.5) | 47.0 | |
| 高危组 | 2(3.6) | 7.0 | |
| DIPSS | <0.001a | ||
| 低危组 | 10(18.2) | 110.0(76.7~143.2) | |
| 中危-1组 | 29(52.7) | NA | 0.309b |
| 中危-2组 | 16(29.1) | 43.0(13.8~72.2) | <0.001c |
| 高危组 | 0(0) | NA | |
| DIPSS plus | 0.098a | ||
| 低危组 | 5(14.3) | 88.0(0~191.2) | |
| 中危-1组 | 11(31.4) | NA | |
| 中危-2组 | 17(48.6) | 40.0 | |
| 高危组 | 2(5.7) | NA | |
| IPSS-Chinese | 0.254a | ||
| 低危组 | 28(50.9) | 110.0 | |
| 中危组 | 26(47.3) | NA | |
| 高危组 | 1(1.8) | 7.0 | |
| DIPSS-Chinese | 0.007a | ||
| 低危组 | 32(58.2) | 125.0(101.1~148.0) | |
| 中危组 | 23(41.8) | 38.0(31.4~46.2) | 0.007d |
| 高危组 | 0(0) | NA | |
| MYSEC-PM | 0.293a | ||
| 低危组 | 21(38.2) | 110.0 | |
| 中危组 | 30(54.5) | NA | |
| 高危组 | 4(7.3) | NA |
注：post-PV/ET MF：真性红细胞增多症／原发血小板增多症后骨髓纤维化；NA：数据不可用；IPSS：国际预后积分系统；DIPSS：动态国际预后积分系统；DIPSS plus：修订的动态国际预后积分系统；IPSS-Chinese：基于中国原发性骨髓纤维化患者临床及实验室检查特征提出的修订IPSS; DIPSS-Chinese：基于中国原发性骨髓纤维化患者临床及实验室检查特征提出的修订DIPSS；MYSEC-PM：继发性骨髓纤维化预后模型。a：同一预后积分系统中各组比较；b：中危-1组与低危组患者比较；c：中危-2组与中危-1组比较；d：中危组与低危组比较
4．post-PV/ET MF患者的生存因素分析：单因素分析结果显示HGB<100 g/L是影响post-PV/ET MF患者生存的不良预后因素，HGB≥100 g/L患者的生存期长于HGB<100 g/L患者，中位生存时间分别为未达到和47(95% CI 39.4~54.6)个月(P=0.003)(图1)。PLT> 100×109/L、PLT <100×109/L患者的中位生存时间分别为113.4(95% CI 90.4~136.4)个月、30.4(95% CI 13.0~47.7)个月，差异无统计学意义(P=0.051)。年龄>65岁(P=0.833)、性别(P= 0.327)、post-PV MF/post-ET MF(P=0.196)、WBC>25 × 109/L(P=0.344)、外周血原始细胞≥1%(P= 0.187)、有体质性症状(P=0.789)，触诊脾脏无肿大(P=0.574)、红细胞输注依赖(P=0.352)、有血栓病史(P=0.767)、诊断PV/ET至转化为MF的时间>15年(P=0.697)、异常染色体核型(P=0.469)、JAK2V617F基因突变阳性(P=0.550)均无独立预后意义。
图1. 血红蛋白水平对真性红细胞增多症和原发性血小板增多症后骨髓纤维化患者生存的影响.
讨论
post-PV/ET MF和PMF都是起源于造血干细胞的Ph染色体阴性MPN，其主要特征为贫血、肝脾肿大、髓外造血、存在体质性症状、演变为急性白血病的风险增高及寿命明显缩短[1]。MF是一类异质性疾病，临床表现多样，生存时间从数月到数年不等。准确评估患者预后是制定合适治疗方案的前提。
2009年IWG-MRT基于对1 054例PMF患者的研究结果制定了IPSS[2]，奠定了PMF患者预后分组的基础。2010年IWG-MRT在IPSS基础上制定了DIPSS[3]，该系统为动态预后评估体系，适用于病程中任一时间点的预后评估。此后相继有研究报道细胞遗传学异常[8]、PLT <100×109/L[9]、红细胞输注依赖[10]为PMF患者独立的不良预后因素。2011年Gangat等[4]在DIPSS的基础上增加了上述3个危险因素，提出了DIPSS plus。IPSS、DIPSS和DIPSS plus现已广泛用于PMF患者预后分组。此前我们分析了642例中国初诊PMF患者的临床及实验室数据，提出了适用于中国PMF患者的IPSS-Chinese和DIPSS-Chinese[5]。本研究中我们分别采用上述预后积分系统对post-PV/ET MF患者进行预后分组，结果显示这些适用PMF患者的预后积分系统均不能准确地对post-PV/ET MF患者进行预后分组。Passamonti等[6]和Hernández-Boluda等[11]的研究结果也提示IPSS不能准确地对post-PV/ET MF患者进行预后分组。这可能与两者在临床特征、影响预后的因素等方面存在差异有关。
2014年Passamonti等[6]基于对718例欧美post-PV/ET MF患者的研究制定了MYSEC-PM，低危、中危和高危组患者的中位生存时间分别为未达到、7.9(95% CI 6.7~9.3)年、3.8(95% CI 2.2~5.0)年。我们应用该预后积分系统对本组post PV/ET MF患者进行预后分组，各组的生存差异无统计学意义，提示MYSEC-PM不能准确地对本组post-PV/ET MF患者进行预后分组。可能的原因：①与Passamonti等[6]报道的post-PV/ET MF患者相比，本组患者的中位发病年龄较低(59岁对64岁)，自诊断PV/ET至转化为MF的时间较短(7.6年对10.6年)，异常染色体核型患者比例较低(22.9％对34.3%)；②本组病例数较少；③不同种族患者预后因素不完全相同，如我们之前的研究结果[12]表明CALR基因突变对中国PMF患者生存的影响不同于既往报道的欧洲人群。
单因素生存分析结果显示HGB<100 g/L是本组post-PV/ET MF患者的不良预后因素(P=0.003)，与文献[6],[11],[13]–[14]报告的结果一致。PMF患者的不良预后因素包括：年龄>65岁、WBC >25×109/L、PLT <100×109/L、外周血原始细胞≥1%、有体质性症状、红细胞输注依赖、不良染色体核型、触诊无脾大[2]–[5]。本组post-PV/ET MF患者上述参数与预后无相关性，可能和以下因素有关：①post-PV/ET MF和PMF在分子生物学方面存在差异[15]–[16]，如ASXL1基因突变是PMF患者的不良预后因素[17]，但在post-PV/ET MF患者中ASXL1基因突变无预后意义[15]；②PMF患者的这些临床数据采集于初诊时，而本组post-PV/ET MF患者采集于转化为MF时，此时患者可能正在接受羟基脲等细胞毒性药物治疗；③本研究病例数较少。
此外，我们未发现post-PV MF患者与post-ET MF患者的预后存在差异，这和文献[6],[11],[16]的结果一致，提示尽管二者在临床表现、血常规指标、基因突变状态等方面略有不同，但仍属于同一类疾病，具有相同的预后。
本研究结果初步显示现有适用于PMF的各种预后积分系统和针对欧美post-PV/ET MF患者制定的MYSEC-PM均不能准确地对中国post-PV/ET MF患者进行预后分组，HGB<100 g/L是post-PV/ET MF患者的不良预后因素，可作为制定治疗方案的参考。本研究样本量较小且为单中心回顾性研究，上述结论有待进一步验证。
Funding Statement
基金项目：国家自然科学基金（81370611、81470297、81530008）；协和学者与创新团队发展计划
Fund Program: National Natural Science Foundation of China（81370611, 81470297, 81530008）; Program for Peking Union Medical College Scholars and Innovative Research Team
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