Abstract
目的
比较原发甲状腺淋巴瘤（PTL）、继发甲状腺淋巴瘤（STL）的临床特征和疗效。
方法
回顾性分析2002年1月至2018年10月收治的46例甲状腺淋巴瘤患者（PTL 19例，STL 27例）的病例资料。
结果
①PTL组男4例，女15例，中位发病年龄57（28~82）岁；STL组男10例，女17例，中位年龄61（32~83）岁；PTL、STL组均以弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）为主要病理亚型，分别为14例（73.7%）、20例（74.1%）；甲状腺肿大在PTL组、STL组的发生率分别为100.0%（19/19）、29.6%（8/27）（P<0.001）；甲状腺球蛋白抗体（TRAb）/甲状腺过氧化物酶抗体（TPO）升高在PTL组、STL组的发生率分别为81.3%（13/16）、43.8%（7/16）（P=0.028）；PTL组、STL组Ann Arbor分期Ⅲ/Ⅳ期患者分别为2例（10.5%）、21例（77.8%）（P<0.001），血β2微球蛋白升高患者分别为1例（7.1%）、9例（47.4%）（P=0.013），IPI评分3~5分患者分别为1例（5.3%）、16例（59.3%）（P<0.001）。②17例PTL患者接受治疗，15例（88.2%）获得缓解；25例STL患者接受治疗，23例（92.0%）获得缓解。③PTL组（17例）、STL组（25例）5年总生存（OS）率分别为（87.4±8.4）%、（70.0±13.1）%（P=0.433）。④B细胞甲状腺淋巴瘤患者（41例）的5年OS率为（81.1±7.5）%，IPI评分3~5分、血清IL-8升高对B细胞甲状腺淋巴瘤患者5年OS率有影响（P=0.040，P=0.022）。
结论
PTL和STL均以DLBCL为主要病理亚型，甲状腺肿大在PTL中更多见。IPI评分3~5分、血清IL-8升高为B细胞甲状腺淋巴瘤的不良预后因素。
Keywords: 淋巴瘤，非霍奇金, 甲状腺肿瘤, 疾病特征, 预后
Abstract
Objective
To compare clinical characteristics and prognosis between patients with primary (PTL) and secondary thyroid lymphoma (STL).
Methods
A retrospective analysis was performed on 46 patients with thyroid lymphoma (PTL 19, STL 27) from January 2002 to October 2018.
Results
①PTL group included 4 males and 15 females, with a median age of 57 years. The STL group included 10 males and 17 females, with a median age of 61 years. Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) was the main pathological subtype in both PTL and STL groups, with 14 cases (73.7%) and 20 cases (74.1%) respectively. In terms of clinical manifestations, goiter was the most common symptom in PTL patients 100.0% (19/19), while 29.6% (8/27) STL had goiter (P<0.001). The incidences of increased thyroglobulin antibody (TRAb) /thyroid peroxidase antibody (TPO) were 81.3% (13/16) in PTL group and 43.8% (7/16) in STL group (P=0.028) respectively. Concerning the clinical features of patients, only two PTL patients (10.5%) with advanced Ann Arbor stage (Ⅲ/Ⅳ), while 21 (77.8%) STL experienced advanced Ann Arbor stage (P<0.001). Elevated serum β2-MG were appeared in 1 (7.1%) PTL and 9 (47.4%) STL patients (P=0.013), and advanced IPI score (3-5) was more common in STL than PTL (59.3% vs 5.3%, P<0.001). ②Among the 17 PTL patients who received treatments, 15 (88.2%) achieved remission; as for STL patients received treatments, 23/25 (92.0%) were in remission. The 5-year overall survival (OS) rates of PTL (n=17) and STL groups (n=25) were (87.4±8.4) % and (70.0±13.1) % (P=0.433) respectively. ③The 5-year OS rate in 41 patients with B-cell thyroid lymphoma was (81.1±7.5) %. Univariate analysis showed that IPI score of 3-5 (P=0.040) and high level of serum IL-8 (P=0.022) were significantly associated with poor outcome.
Conclusion
DLBCL was the most common subtype in both PTL and STL, and goiter was the major symptom in PTL. IPI score of 3-5 and high level of serum IL-8 were unfavorable prognostic factors for patients with B-cell thyroid lymphoma.
Keywords: Lymphoma, non-Hodgkin; Thyroid neoplasms; Disease attribute; Prognosis
非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一种血液系统肿瘤，主要累及淋巴结、脾脏、胸腺等淋巴器官。甲状腺淋巴瘤约占甲状腺恶性病变的5%[1]。原发甲状腺淋巴瘤（PTL）是指起源于甲状腺的淋巴瘤，不包括转移至甲状腺的淋巴瘤及颈部淋巴结病变直接侵犯，多见于中年女性[2]，发病年龄为50~70岁[3]。本研究对46例累及甲状腺的淋巴瘤患者进行回顾性分析，旨在探讨PTL和继发甲状腺淋巴瘤（STL）的病理类型、临床特点、治疗效果和预后差异。
病例与方法
1．病例：2002年1月至2018年10月收治的46例累及甲状腺的恶性淋巴瘤患者纳入本研究。PTL组男4例，女15例，中位发病年龄57（28~82）岁；STL组男10例，女17例，中位年龄61（32~83）岁。B细胞来源44例，T细胞来源2例。所有患者均按照WHO 2016分类标准[4]进行病理分型。
2．治疗方案：46例患者中，42例接受CHOP±R方案（环磷酰胺+阿霉素/表阿霉素+长春新碱+泼尼松±利妥昔单抗）治疗，4例患者由于一般状况较差给予姑息及支持治疗，均在半年内死亡。
3．疗效评估：化疗结束后进行评估，评估手段包括PET-CT检查或颈部、胸部、腹部、盆腔增强CT。按照2017年国际工作组标准[5]评定疗效。
4．随访：采用电话及查阅病历资料的方式进行随访。总生存（OS）时间：确诊至死亡或随访截止的时间。随访截止时间为2018年10月31日。
5．统计学处理：所有统计学计算均使用SPSS16.0软件包完成。临床资料比较采用Fisher精确检验。OS时间采用Kaplan-Meier法进行计算，Log-rank检验进行组间比较。以P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1．临床特征：全部46例患者中，44例（95.7%）为B细胞来源，2例（4.3%）为T细胞来源。弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）34例（73.9%），滤泡性淋巴瘤（FL）6例（13.0%），黏膜相关边缘区B细胞淋巴瘤（MALT）4例（8.7%），外周T细胞淋巴瘤（PTCL）2例（4.4%）。
19例PTL患者均为B细胞来源，包括DLBCL 14例、MALT 4例、FL 1例。27例STL患者中，DLBCL 20例，FL 5例，PTCL 2例。PTL和STL的病理类型分布差异有统计学意义（P=0.035）。甲状腺球蛋白抗体（TRAb）/甲状腺过氧化物酶抗体（TPO）升高在PTL患者中更为多见（P=0.028）。PTL组甲状腺肿大患者占比高于STL组（P<0.001），Ann Arbor分期Ⅲ/Ⅳ期、IPI评分3~5分、β2微球蛋白增高患者占比均显著低于STL组（P<0.001，P<0.001，P=0.013），两组LDH升高患者占比差异无统计学意义。详见表1。
表1. 46例甲状腺非霍奇金淋巴瘤患者的临床特征.
| 指标 | 原发甲状腺淋巴瘤 | 继发甲状腺淋巴瘤 | 统计量 | P值 |
| 性别［例(%)］ | 1.346 | 0.246 | ||
| 男 | 4(21.1) | 10(37.0) | ||
| 女 | 15(78.9) | 17(63.0) | ||
| 年龄［例(%)］ | 0.807 | 0.369 | ||
| ≤60岁 | 11(57.9) | 12(44.4) | ||
| >60岁 | 8(42.1) | 15(55.6) | ||
| 病理分型［例(%)］ | 8.594 | 0.035 | ||
| DLBCL | 14(73.7) | 20(74.1) | ||
| FL | 1(5.3) | 5(18.5) | ||
| MALT | 4(21.1) | 0(0.0) | ||
| PTCL | 0(0.0) | 2(7.4) | ||
| TPO/TRAb抗体阳性a［例(%)］ | 4.800 | 0.028 | ||
| 有 | 13(81.3) | 7(43.8) | ||
| 无 | 3(18.7) | 9(56.2) | ||
| 甲状腺肿大［例(%)］ | 22.779 | <0.001 | ||
| 无 | 0(0.0) | 19(70.4) | ||
| 有 | 19(100.0) | 8(29.6) | ||
| B症状［例(%)］ | 0.020 | 0.887 | ||
| 无 | 13(68.4) | 19(70.4) | ||
| 有 | 6(31.6) | 8(29.6) | ||
| Ann Arbor分期［例(%)］ | 20.175 | <0.001 | ||
| Ⅰ/Ⅱ期 | 17(89.5) | 6(22.2) | ||
| Ⅲ/Ⅳ期 | 2(10.5) | 21(77.8) | ||
| IPI评分［例(%)］ | 13.956 | <0.001 | ||
| 0～2分 | 18(94.7) | 11(40.7) | ||
| 3～5分 | 1(5.3) | 16(59.3) | ||
| β2-MG b［例(%)］ | 6.175 | 0.013 | ||
| 正常 | 13(92.9) | 10(52.6) | ||
| 升高 | 1(7.1) | 9(47.4) | ||
| LDH［例(%)］ | 1.865 | 0.172 | ||
| 正常 | 13(68.4) | 13(48.3) | ||
| 升高 | 6(31.6) | 14(51.9) | ||
| 侵袭性淋巴瘤［例(%)］ | 14(73.7) | 0.245 | 0.620 | |
| 惰性淋巴瘤［例(%)］ | 5(26.3) | |||
| 治疗方式［例(%)］ | ||||
| 化疗+手术 | 10(52.6) | 18(66.7) | 0.922 | 0.337 |
| 单纯化疗 | 9(47.4) | 9(33.3) |
注：DLBCL：弥漫大B细胞淋巴瘤；FL：滤泡性淋巴瘤；MALT：黏膜相关边缘区B细胞淋巴瘤；PTCL：外周T细胞淋巴瘤。β2-MG：β2微球蛋白；a 32例患者有甲状腺过氧化物酶抗体（TPO）/甲状腺球蛋白抗体（TRAb）检测结果；b 33例患者有β2-MG检查结果
2．治疗反应：46例患者中，42例患者接受系统治疗（PTL 17例，STL 25例），B细胞淋巴瘤41例（侵袭性淋巴瘤31例，惰性淋巴瘤10例），T细胞淋巴瘤1例。42例患者中，38例获得缓解，4例未缓解，总有效率（ORR）为90.5%。17例接受治疗的PTL患者中，15例获得缓解，2例未缓解，ORR为88.2%，其中侵袭性、惰性B细胞淋巴瘤患者的分别ORR为90.3%（10/12）、100.0%（5/5）（P=0.331）。在25例接受治疗的STL患者中，23例获得缓解，2例未缓解，ORR为92.0%，其中侵袭性B细胞淋巴瘤、惰性B细胞淋巴瘤患者ORR分别为94.7%（18/19）、100.0%（5/5），T细胞淋巴瘤1例治疗后未缓解。PTL组与STL组ORR差异无统计学意义（88.2%对92.0%，P=0.683）。
3．生存分析：截至随访结束，中位生存时间尚未达到。42例患者的5年OS率为（79.2±7.6）%，PTL组（17例）、STL组（25例）5年OS率分别为（87.4±8.4）%、（70.0±13.1）%（χ2=0.615，P=0.433）（图1）。侵袭性B细胞淋巴瘤（31例）、惰性B细胞淋巴瘤（10例）患者5年OS率分别为（78.9±9.0）%、（90.0±9.5）%（P=0.699）（图2）。在PTL组中，侵袭性B细胞淋巴瘤（12例DLBCL）、惰性B细胞淋巴瘤（1例FL，4例MALT）患者5年OS率分别为（82.5± 11.3）%、（100.0±0.0）%；STL组中，侵袭性B细胞淋巴瘤（19例DLBCL）、惰性B细胞淋巴瘤（5例FL）5年OS率分别为（71.8±15.3）%、（80.0±17.9）%；B细胞来源STL患者（24例）的5年OS率为（73.0±13.3）%。所有41例B细胞来源淋巴瘤患者的5年OS率为（81.1±7.5）%。
图1. 原发甲状腺淋巴瘤（PTL）与继发甲状腺淋巴瘤（STL）患者的总生存曲线.
图2. 侵袭性与惰性B细胞淋巴瘤患者的总生存曲线.
4．B细胞甲状腺淋巴瘤患者预后因素的单因素分析：对接受治疗的41例B细胞甲状腺淋巴瘤患者进行单因素分析，发病年龄（>60岁）、性别、Ann Arbor分期（Ⅲ/Ⅳ期）、LDH水平升高、治疗方式（化疗+手术/单纯化疗）及是否侵袭性淋巴瘤对患者5年OS率均无影响。IPI 0~2分（27例）、3~5分（14例）患者5年OS率分别为（88.9±7.9）%、（62.9±16.6）%（P=0.040），IL-8正常、升高患者5年OS率分别为100.0%、（65.5±17.3）%（P=0.022）。详见表2。
表2. 41例B细胞甲状腺淋巴瘤患者预后影响因素的单因素分析.
| 影响因素 | 例数 | 5年总生存率(%) | 统计量 | P值 |
| 年龄 | 3.296 | 0.069 | ||
| ≤60岁 | 21 | 95.2±4.6 | ||
| >60岁 | 20 | 65.6±13.7 | ||
| 性别 | 3.028 | 0.082 | ||
| 女 | 27 | 92.6±5.0 | ||
| 男 | 14 | 60.0±16.9 | ||
| IPI评分 | 4.203 | 0.040 | ||
| 0～2分 | 27 | 88.9±7.9 | ||
| 3～5分 | 14 | 62.9±16.6 | ||
| Ann Arbor分期 | 0.561 | 0.454 | ||
| Ⅰ/Ⅱ期 | 21 | 77.1±10.6 | ||
| Ⅲ/Ⅳ期 | 20 | 87.1±8.8 | ||
| LDH | 0.049 | 0.825 | ||
| 正常 | 23 | 79.3±9.6 | ||
| 升高 | 18 | 88.1±7.9 | ||
| IL-8a | 5.214 | 0.022 | ||
| 正常 | 17 | 100.0 | ||
| 升高 | 11 | 65.5±17.3 | ||
| 治疗方案 | 0.889 | 0.346 | ||
| 化疗+手术 | 18 | 75.8±10.8 | ||
| 单纯化疗 | 23 | 87.5±8.6 | ||
| 侵袭性淋巴瘤 | 0.150 | 0.699 | ||
| 是 | 31 | 78.9±9.0 | ||
| 否 | 10 | 90.0±9.5 |
注：a 28例患者有IL-8检测结果
讨论
PTL患者临床上较为罕见，以DLBCL为主要病理亚型[6]，好发于50~70岁中老年人，女性多于男性[7]。本组患者中位发病年龄为55（28~82）岁，男女比例为1∶3.75，与文献报道相符。PTL患者发病原因尚不明确，但桥本甲状腺炎可导致PTL发生风险增加67~70倍[8]。本研究中，超过80%的PTL患者合并桥本甲状腺炎，明显高于STL患者，与以往研究结果[9]一致，提示两者之间可能存在相关性。有研究结果表明桥本甲状腺炎可演变为MALT[6]。因而，如果桥本甲状腺炎患者甲状腺突然增大，应警惕淋巴瘤的发生[10]。
以往多项研究表明，DLBCL是PTL最常见的亚型[7],[11]。本研究PTL组和STL组均以DLBCL为最常见病理类型，与以往研究结果一致。
甲状腺位于颈前区，甲状腺肿大为PTL患者最常见临床症状。其次是肿瘤压迫或侵及周围邻近组织器官时，可出现呼吸困难、声音嘶哑、进食梗阻等症状[12]。而STL患者Ann Arbor分期Ⅲ/Ⅳ期、IPI评分3~5分更为多见。免疫学指标中，血β2-MG在STL患者中表达明显升高。
本组PTL和STL患者5年OS率差异无统计学意义，IPI评分3~5分、T细胞来源淋巴瘤患者5年OS率明显降低，与文献[13]报道相符。除淋巴瘤细胞本身的基因突变外，免疫微环境功能障碍也可导致肿瘤进展[14]，因此本研究分析相关免疫指标包括IL-8、肿瘤坏死因子、降钙素和血β2-MG，发现血清IL-8升高患者5年OS率明显降低[6]。机制方面，肿瘤细胞产生IL-8，募集外周血中性粒细胞产生增殖诱导配体（APRIL），导致淋巴瘤进展[15]。
由于PTL发病率较低，目前尚无统一治疗方案，治疗方法包括化疗、放疗或联合手术治疗[16]。单一手术治疗效果往往不佳[17]，手术目的在于诊断疾病及解除症状。本研究PTL、STL组5年OS率分别为（87.4±8.4）%、（70.0±13.1）%，提示化疗效果较好。近年来，随着甲状腺穿刺和病理诊断技术的不断提高，手术不再作为甲状腺淋巴瘤的主要治疗方式。
综上所述，PTL和STL均以DLBCL多见，PTL患者常伴有甲状腺肿大。IPI评分3~5分和血清IL-8升高是B细胞甲状腺淋巴瘤预后不良因素。
References
- 1.戚 金辉, 艾 志龙. 原发性甲状腺恶性淋巴瘤6例分析[J] 中国临床医学. 2009;16(3):490. doi: 10.3969/j.issn.1008-6358.2009.03.062. [DOI] [Google Scholar]
- 2.Walsh S, Lowery AJ, Evoy D, et al. Thyroid lymphoma: recent advances in diagnosis and optimal management strategies[J] Oncologist. 2013;18(9):994–1003. doi: 10.1634/theoncologist.2013-0036. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 3.Stein SA, Wartofsky L. Primary thyroid lymphoma: a clinical review[J] J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(8):3131–3138. doi: 10.1210/jc.2013-1428. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 4.Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms[J] Blood. 2016;127(20):2375–2390. doi: 10.1182/blood-2016-01-643569. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 5.Younes A, Hilden P, Coiffier B, et al. International Working Group consensus response evaluation criteria in lymphoma (RECIL 2017)[J] Ann Oncol. 2017;28(7):1436–1447. doi: 10.1093/annonc/mdx097. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 6.Binesh F, Akhavan A, Navabii H. Extranodal marginal zone B cell lymphoma of MALT type with extensive plasma cell differentiation in a man with Hashimoto's thyroiditis[J] BMJ Case Rep. 2011;2011 doi: 10.1136/bcr.05.2011.4277. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 7.Vardell Noble V, Ermann DA, Griffin EK, et al. Primary thyroid lymphoma: an analysis of the national cancer database[J] Cureus. 2019;11(2):e4088. doi: 10.7759/cureus.4088. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 8.Chai YJ, Hong JH, Koodo H, et al. Clinicopathological characteristics and treatment outcomes of 38 cases of primary thyroid lymphoma: a multicenter study[J] Ann Surg Treat Res. 2015;89(6):295–299. doi: 10.4174/astr.2015.89.6.295. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 9.Pavlidis ET, Pavlidis TE. A review of primary thyroid lymphoma: molecular factors, diagnosis and management[J] J Invest Surg. 2019;32(2):137–142. doi: 10.1080/08941939.2017.1383536. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 10.Trovato M, Giuffrida G, Seminara A, et al. Coexistence of diffuse large B-cell lymphoma and papillary thyroid carcinoma in a patient affected by Hashimoto's thyroiditis[J] Arch Endocrinol Metab. 2017;61(6):643–646. doi: 10.1590/2359-3997000000313. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 11.Kumar R, Khosla D, Kumar N, et al. Survival and failure outcomes in primary thyroid lymphomas: a single centre experience of combined modality approach[J] J Thyroid Res. 2013;2013:269034. doi: 10.1155/2013/269034. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 12.谢 勇, 刘 雯静, 刘 跃武, et al. 原发性甲状腺淋巴瘤的诊断及临床分析[J] 中国医学科学院学报. 2017;39(3):377–382. doi: 10.3881/j.issn.1000-503X.2017.03.013. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 13.中华医学会血液学分会, 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会. 中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗指南[J] 中华血液学杂志. 2011;32(10):724–726. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2011.10.024. [DOI] [Google Scholar]
- 14.Gene inactivation promotes immune escape in DLBCL[J] Cancer Discov. 2012;2(2):OF 8. doi: 10.1158/2159-8290.CD-RW2011-64. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 15.Manfroi B, McKee T, Mayol JF, et al. CXCL-8/IL8 produced by diffuse large B-cell lymphomas recruits neutrophils expressing a proliferation-inducing ligand APRIL[J] Cancer Res. 2017;77(5):1097–1107. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0786. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 16.Beasley MJ. Lymphoma of the thyroid and head and neck[J] Clin Oncol (R Coll Radiol) 2012;24(5):345–351. doi: 10.1016/j.clon.2012.02.010. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 17.正 江, 唐 平章, 黄 一容. 外科手术在甲状腺淋巴瘤处理中的作用[J] 中华肿瘤杂志. 1999;21(6):464. doi: 10.3760/j.issn:0253-3766.1999.06.019. [DOI] [Google Scholar]