一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼的问世，显著地改善了慢性髓性白血病（CML）的生存期[1]。然而，约30%的患者在接受伊马替尼的治疗过程中，因耐药、不耐受等原因终止伊马替尼治疗[2]。二代TKI达沙替尼二线治疗CML可取得较好的疗效[3]。已有研究证实，通过早期分子学反应可预测达沙替尼二线治疗CML的预后[4]。国产达沙替尼临床上已用于二线治疗CML慢性期（CP），且具有较好的疗效与安全性[5]。但国内尚缺乏国产达沙替尼二线治疗CML-CP预后与早期分子学反应关系的相关研究。本研究以此为出发点，旨在分析早期分子学反应的预后意义，为优化临床治疗方案提供一定的依据。
对象与方法
1．对象：回顾性收集2015年3月至2018年7月在湖北省CML协作组所属医院（华中科技大学同济医学院附属协和医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院、荆门市第一人民医院、襄阳市中心医院、随州市中心医院、荆州市中心医院、荆州市第一人民医院、湖北民族学院附属民大医院、十堰市太和医院、襄阳市第一人民医院和恩施土家族苗族自治州中心医院）就诊的二线服用国产达沙替尼（均为正大天晴药业集团股份有限公司产品）的CML-CP患者资料。CML-CP的诊断标准符合中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南（2016年版）[6]。转换达沙替尼二线治疗的原因包括伊马替尼耐药和不耐受，伊马替尼耐药和不耐受定义参见文献[7]。
国产达沙替尼治疗CML-CP患者的初始剂量为100 mg，每日1次，并定期进行血常规、骨髓细胞形态学、分子生物学检查，根据疗效及不良反应进行剂量调整。
2．评估指标：早期分子学反应包括达沙替尼治疗3、6个月时的分子学反应。评估指标为随访时间内累积完全细胞遗传学反应（CCyR）获得率、累积主要分子学反应（MMR）获得率、无进展生存（PFS）率、无事件生存（EFS）率。根据中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南（2016年版）[6]，CCyR指无Ph+染色体中期分裂象；MMR指BCR-ABLIS≤0.1%。PFS时间指达沙替尼治疗开始到疾病进展至加速期或急变期的时间。EFS时间指从达沙替尼治疗开始到出现任一以下情况的时间：疾病由慢性期进展至加速期或急变期，治疗失败[8]，改变治疗方案，患者死亡。
3．随访：通过协作组各医院门诊随访，随访截止时间为2018年7月，中位随访时间为23（4~45）个月。
4．统计学处理：采用SPSS22.0软件进行统计学处理。单因素分析采用卡方检验，通过Logistic进行影响疗效多因素分析，应用Cox回归模型进行多因素生存分析。P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1．患者基线及治疗情况：研究共纳入58例国产达沙替尼二线治疗的CML-CP患者，男35例（56.9%），女25例（43.1%），中位年龄为39（12~67）岁，中位病程为48（15~182）个月，一线TKI治疗中位时间为48个月。45例（77.6%）患者因伊马替尼耐药转达沙替尼，13例（22.2%）患者因伊马替尼不耐受转达沙替尼。达沙替尼治疗前分子学水平：BCR-ABLIS>10%、≤10%的患者分别有37例（63.8%）、21例（36.2%）。达沙替尼二线治疗时间为23（4~45）个月。患者服用达沙替尼的初始剂量为100 mg，1例患者曾因血液学不良反应停药，10例患者因不良反应将达沙替尼减量。
2．早期分子学反应与疗效的关系：本研究中，截至随访时间，3个月时BCR-ABLIS≤1%患者较BCR-ABLIS>1%~10%、BCR-ABLIS>10%组患者获得更高的CCyR率（94.1%、88.9%、26.7%，P<0.001）、MMR率（88.2%、55.6%、20.0%，P<0.001）、EFS率（91.2%、66.7%、46.7%，P=0.003）。6个月时BCR-ABLIS≤1%患者较BCR-ABLIS>1%~10%、BCR-ABLIS>10%组患者获得更高的CCyR率（90.2%、77.8%、0，P<0.001）、MMR率（85.4%、33.3%、0，P<0.001）、EFS率（87.8%、66.7%、25.0%，P=0.001）。3个月时BCR-ABLIS≤1%、BCR-ABLIS>1%~10%、BCR-ABLIS>10%三组患者的PFS率分别为97.1%、100.0%、93.3%（P=0.666），6个月时分别为97.6%、100.0%、87.5%（P=0.299），差异均无统计学意义，可能与研究中发生加速急变病例数少有关（表1）。
表1. 影响慢性髓性白血病慢性期患者疗效及预后的单因素分析[反应或生存例数/评估例数（%）].
| 因素 | CCyR |
MMR |
PFS |
EFS |
||||
| CCyR | P值 | MMR | P值 | PFS | P值 | EFS | P值 | |
| 性别 | 0.983 | 0.729 | 0.842 | 0.983 | ||||
| 男 | 25/33(75.8) | 21/33(63.6) | 32/33(97.0) | 25/33(75.8) | ||||
| 女 | 19/25(76.0) | 17/25(68.0) | 24/25(96.0) | 19/25(76.0) | ||||
| 年龄 | 0.364 | 0.083 | 0.763 | 0.364 | ||||
| <35岁 | 16/23(69.6) | 12/23(52.2) | 22/23(95.7) | 16/23(69.6) | ||||
| ≥35岁 | 28/35(80.0) | 26/35(74.3) | 34/35(97.1) | 28/35(80.0) | ||||
| 换用达沙替尼原因 | 0.021 | 0.012 | 0.309 | 0.004 | ||||
| 耐药 | 31/45(68.9) | 26/45(57.8) | 43/45(95.6) | 31/45(68.9) | ||||
| 不耐受 | 13/13(100.0) | 12/13(92.3) | 13/13(100.0) | 13/13(100.0) | ||||
| 达沙替尼前病程 | 0.043 | 0.028 | 0.119 | 0.043 | ||||
| ≤12个月 | 23/26(88.5) | 21/26(80.8) | 26/26(100.0) | 23/26(88.5) | ||||
| >12个月 | 21/32(65.6) | 17/32(53.1) | 30/32(93.8) | 21/32(65.6) | ||||
| 换药前BCR-ABLIS水平 | 0.009 | 0.198 | 0.685 | 0.050 | ||||
| >10% | 24/37(64.9) | 22/37(59.5) | 36/37(97.3) | 25/37(67.6) | ||||
| ≤10% | 20/21(95.2) | 16/21(76.2) | 20/21(95.2) | 19/21(90.5) | ||||
| 3个月BCR-ABLIS水平 | 0.000 | 0.000 | 0.666 | 0.003 | ||||
| 10% | 4/19(26.7) | 3/15(20.0) | 14/15(93.3) | 7/15(46.7) | ||||
| >1%～10% | 8/9(88.9) | 5/9(55.6) | 9/9(100.0) | 6/9(66.7) | ||||
| ≤1% | 32/34(94.1) | 30/34(88.2) | 33/34(97.1) | 31/34(91.2) | ||||
| 6个月BCR-ABLIS水平 | 0.000 | 0.000 | 0.299 | 0.001 | ||||
| 10% | 0 | 0 | 7/8(87.5) | 2/8(25.0) | ||||
| >1%～10% | 7/9(77.8) | 3/9(33.3) | 9/9(100.0) | 6/9(66.7) | ||||
| ≤1% | 37/41(90.2) | 35/41(85.4) | 40/41(97.6) | 36/41(87.8) | ||||
注：CCyR：完全细胞遗传学反应；MMR：主要分子学反应；PFS：无进展生存；EFS：无事件生存
3．预后因素分析：单因素分析结果显示，换用国产达沙替尼原因、达沙替尼前病程、换药前分子学反应、3个月、6个月时分子学反应是患者获得CCyR、MMR和EFS的影响因素。多因素分析结果显示：3个月时分子学反应是影响患者获得CCyR的独立因素（P=0.009），与BCR-ABLIS>10%患者相比，BCR-ABLIS ≤1%（OR=24.990，P=0.004）、BCR-ABLIS>1%~10%（OR=36.699，P=0.023）患者更容易达到CCyR。3个月时分子学反应与患者获得MMR相关（P=0.001），与BCR-ABLIS>10%患者相比，3个月时BCR- ABLIS≤1%（OR=133.669，P<0.001）、BCR-ABLIS>1%~10%（OR=13.018，P=0.033）患者较更容易达到MMR。3个月时分子学反应亦与患者获得EFS相关，3个月时BCR-ABLIS≤1%（OR=133.669，P=0.043）患者较BCR-ABLIS>10%更容易达到EFS（表1）。
讨论
TKI的出现显著延长CML患者的生存期，极大改善预后。但对于耐药或不耐受的患者，如何调整治疗方案是临床医师关注的重点。TKI治疗CML患者预后的影响因素研究，可为优化临床决策提供一定的依据。本研究回顾性分析国产达沙替尼二线治疗CML-CP患者临床资料，结果显示达沙替尼二线治疗CML患者早期分子学反应对评估预后有重要意义，可作为早期干预达沙替尼二线耐药患者治疗的依据之一。
TKI二线治疗CML-CP患者预后因素研究强调早期分子反应对预测细胞遗传学、分子学反应及预后的重要意义[9]–[10]。Milojkovic等[11]的研究纳入TKI二线治疗的119例CML患者，3个月时BCR-ABLIS≤10%组和BCR-ABLIS>10%组CCyR率、EFS率分别为49.3%和13.0%（P<0.001）、67.2%和11.2%（P<0.001）。本研究结果与上述研究类似，3个月时BCR-ABLIS≤10%患者疗效及预后显著优于BCR-ABLIS>10%患者。根据ELN指南[8]，达沙替尼二线治疗3个月时BCR-ABLIS≤10%为获得最佳反应，结果显示3个月获得最佳反应患者疗效及预后显著优于未达最佳反应者。影响患者获得CCyR、MMR、EFS的多因素分析结果显示：3个月BCR-ABLIS水平与患者获得CCyR、MMR、EFS相关，进一步证实3个月时分子学反应的预后意义。
国外有关6个月时BCR-ABLIS水平对预后影响的研究结论不一。Kim等[12]分析3个月及6个月时BCR-ABLIS水平对预后的影响，结果显示：3个月时BCR-ABLIS<1%组患者的PFS率优于BCR-ABLIS1%~10%、BCR-ABLIS≥10%患者，而6个月时BCR-ABLIS<1%组、BCR-ABLIS 1%~10%组、BCR-ABLIS ≥10%组患者的PFS率差异无统计学意义，得出3个月时BCR-ABL IS水平的评估预后价值优于6个月的结论。而在Ribeiro等[13]的研究中，3个月时BCR-ABL<10%、6个月时BCR-ABL<1%患者较3个月时BCR-ABL<10%且6个月时BCR-ABL>1%组、3个月时BCR-ABL>10%且6个月时BCR-ABL>1%组可获得更高的PFS率，证实6个月时BCR-ABL IS水平对评估预后也具有一定意义。本研究与Ribeiro等的研究结果类似，6个月时BCR-ABLIS< 1%组患者的CCyR、MMR、EFS率高于BCR-ABLIS 1%~10%、BCR-ABLIS>10%患者，提示6个月时BCR-ABLIS较低的患者可取得较好疗效；另外本研究中，6个月时BCR-ABLIS>10%的8例患者在治疗12个月时BCR-ABLIS仍大于10%，且在随访时间内均未获得CCyR、MMR。根据ELN指南[11]，达沙替尼二线治疗6个月时BCR-ABLIS≤10%为获得最佳反应。本研究结果显示大多6个月未获得最佳反应者在随访时间内未获得MMR，进一步证实6个月时分子学反应对评估预后的重要价值。
本研究结果与ELN指南[8]一致，在达沙替尼二线治疗CML的过程中，应规范进行3、6个月时的分子学监测，更应综合3、6个月时分子学反应评估预后，以优化临床决策。对于3个月时BCR-ABLIS>10%患者可选择继续当前治疗或调整治疗方案，而6个月时BCR-ABLIS>10%患者推荐换用三代TKI或行造血干细胞移植，以获得更好疗效和长期生存[14]–[15]。
本研究为回顾性研究，临床样本量较小，可能导致统计误差。达沙替尼二线治疗CML患者预后与早期分子学反应的关系仍需要大样本、前瞻性临床试验来证实。
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