Abstract
目的
比较预处理方案Cy-fTBI(环磷酰胺＋分次全身照射)与BMM(白消安＋马法兰＋米托蒽醌)在异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)治疗Ⅲ、Ⅳ期非霍奇金淋巴瘤(NHL)疗效上的差异。
方法
对1998年11月至2014年5月接受allo-HSCT治疗的47例Ⅲ、Ⅳ期NHL病例进行回顾性分析，观察比较Cy-fTBI和BMM预处理方案两组患者移植后造血重建时间、急性移植物抗宿主病(aGVHD)和慢性移植物抗宿主病(cGVHD)累积发生率、移植相关死亡率(TRM)、复发率(RR)、无病生存率(DFS)和总体生存率(OS)。
结果
移植后中性粒细胞≥0.5×109/L和血小板计数≥50×109/L的中位时间为17(10~72) d和27(5~98) d; aGVHD发生率为53.19%，Ⅰ~Ⅱ度占42.55%，Ⅲ~Ⅳ度占10.64%；cGVHD发生率为21.28%；中位随访9.7(0.2~149.1)个月，47例患者中21例生存。Cy-fTBI组1、3、5年OS率分别为73.5%、49.3%、40.1%，DFS率分别为71.4%、45.6%、39.3%。BMM组1、3、5年OS率分别为67.8%、32.9%、31.4%，DFS率分别为65.3%、31.1%、30.2%。Cy-fTBI组1、3、5年RR率分别为18.9%、19.5%、35.2%，TRM率分别为23.0%、38.3%、39.2%。BMM组1、3、5年RR分别为27.4%、38.9%、39.2%，TRM率分别为24.5%、46.4%、48.2%，两组在OS、DFS、RR、TRM等指标上差异无统计学意义。
结论
Allo-HSCT是治疗Ⅲ、Ⅳ期NHL的有效手段，但TRM仍相对较高。Cy-fTBI预处理方案与BMM方案相比，减少了TRM、RR，增加了DFS和OS，但差异无统计学意义。
Keywords: 淋巴瘤，非霍奇金, 复发, 难治, 造血干细胞移植，异基因, 移植预处理
Abstract
Objective
To investigate the efficacy of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) in the treatment of patients with Ⅲ,Ⅳ non-Hodgkin lymphoma (NHL), and compared the efficacy between Cy-fractionated to talbody irradiation (fTBI) based conditioning regimen and Maryland, horse flange and mitoxantrone (BMM).
Methods
The clinical data of 47 patients with Ⅲ, Ⅳ NHL after allo-HSCT from November 1998 to May 2014 were collected and retrospectively analyzed. To observe the hematopoietic reconstruction recovery after transplantation, cumulative incidence of acute graft-versus-host-disease (aGVHD) and chronic graft-versus-host-disease (cGVHD), transplantation related mortality (TRM), recurrence rate (RR), disease-free survival (DFS), overall survival (OS). Compare the efficacy of fTBI and BMM conditioning regimen at the same time.
Results
Neutrophils achieving 0.5 × 109/L and platelets achieving 50 × 109/L on day 17 (range, 10–72) post transplantation. Acute GVHD occurred in 53.19%, among them, grade Ⅰ–Ⅱ occurred in 42.55%, grade Ⅲ–Ⅳ occurred in 10.65%, and cGVHD occurred in 21.28%. 21 patients were alive with a median follow up of 9.7 months (0.2–149.1 months). Overall survival (OS) was 73.5%, 49.3%, 40.1% respectively in the first, third and fifth year in Cy-fTBI group; in BMM group it was 67.8%, 32.9% and 31.4% respectively, and disease-free survival (DFS) was 65.3%, 45.6%, 30.2% respectively in the first, third and fifth year. In Cy-fTBI group, the recurrence rate (RR) and transplantation related mortality (TRM) in the first year were 18.9%, 23.0% respectively, the third year were 19.5%, 38.3% and the fifth year were 35.2%, 39.2%. In BMM group, RR and TRM in the first year were 27.4%, 24.5% respectively, the third year were 38.9%, 46.4% and the fifth year were 39.2%, 48.2%. However, there was no significant difference in the indicator of OS, DFS, RR, TRM in the two groups.
Conclusion
Allo-HSCT could make some Ⅲ,Ⅳ NHL patients achieve long-term disease-free survival, but the TRM was still high relatively. Moreover, compared with the program of BMM conditioning regimen, Cy-fTBI might reduce the TRM and RR, meanwhile, increase the DFS and OS. However, due to the small number cases of two groups, there was no statistical significant difference.
Keywords: Lymphoma, non-Hodgkin; Recurrence; Refractory; Hematopoietic stem cell transplantation; Transplantation conditioning
非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治疗取得了很大进展，但晚期NHL患者仍难以完全缓解(CR)或CR后再复发[1]–[3]，异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是治疗难治、复发NHL的重要方法[4]，移植预处理方案是HSCT的关键[5]，其目的在于尽可能多地杀伤肿瘤细胞和最大限度地抑制患者的淋巴免疫系统，以利于供者造血干细胞植入[6]。我们回顾性分析我中心1998年11月至2014年5月进行allo-HSCT治疗的47例Ⅲ、Ⅳ期NHL患者，观察造血重建时间、急性移植物抗宿主病(aGVHD)、慢性移植物抗宿主病(cGVHD)累积发生率、移植相关死亡(TRM)率、复发率(RR)、无病生存(DFS)率和总体生存(OS)率等，研究allo-HSCT治疗Ⅲ、Ⅳ期NHL的疗效，并比较预处理方案Cy-fTBI(环磷酰胺＋分次全身照射)与BMM(白消安、马法兰和米托蒽醌)方案在疗效上的差异。
资料和方法
1．临床资料：1998年11月至2014年5月在我中心行allo-HSCT的47例NHL(Ⅲ或Ⅳ期)患者，经病理检查确诊为Ⅲ、Ⅳ期NHL，其中男30例，女17例，中位年龄23(12~57)岁，同胞供者29例，无关供者18例。1例曾行自体HSCT (auto-HSCT)，移植后复发。临床资料见表1。
表1. 47例非霍奇金淋巴瘤患者临床资料.
| 因素 | Cy-f/TBI组(28例） | BMM组(19例） | P值 |
| 移植时中位年龄(岁） | 25(13~49) | 23(12~57) | 0.650 |
| 患者性别[例数(％)] | 0.458 | ||
| 男 | 19(67.9) | 11(57.9) | |
| 女 | 9(32.1) | 8(42.1) | |
| 病理分型[例数(％)] | <0.001 | ||
| 前T淋巴母细胞淋巴瘤 | 4(14.3) | 6(31.6) | |
| 其他T淋巴母细胞淋巴瘤 | 19(67.9) | 7(36.8) | |
| 弥漫大B细胞性淋巴瘤 | 0 | 2(10.5) | |
| 其他B淋巴母细胞淋巴瘤 | 5(17.9) | 4(21.1) | |
| 移植前状态[例数(％)] | 0.264 | ||
| CR1 | 14(50.0) | 5(26.3) | |
| ≥CR2 | 2(7.1) | 3(15.8) | |
| PR | 8(28.6) | 5(26.3) | |
| NR | 4(14.3) | 6(31.6) | |
| 移植前IPI评分[例数(％)] | 0.027 | ||
| 2 | 15(53.6) | 5(26.3) | |
| 3 | 10(35.7) | 14(73.7) | |
| 4 | 3(10.7) | 0 | |
| 中位病程(月） | 9(2~22) | 12.5(3~60) | 0.225 |
| HLA相合程度[例数(％)] | 0.764 | ||
| 全合 | 17(60.7) | 13(68.4) | |
| 9/10 | 1(3.6) | 2(10.5) | |
| 8/10 | 6(21.4) | 2(10.5) | |
| 7/10 | 2(7.1) | 1(5.3) | |
| 单倍型 | 2(7.1) | 1(5.3) | |
| 供受者性别是否相合[例数(％)] | 0.210 | ||
| 相合 | 14(50.0) | 13(68.4) | |
| 不相合 | 14(50.0) | 6(31.6) | |
| 供受者血型是否相合[例数(％)] | 0.104 | ||
| 相合 | 14(50.0) | 5(26.3) | |
| 不相合 | 14(50.0) | 14(73.7) |
注：CR1：首次完全缓解；CR2：第二次完全缓解；PR：部分缓解；NR：未缓解；IPI：国际预后指数
2．预处理方案：所有患者接受的预处理方案根据移植前化疗及放疗方案不同，共有2种：其中28例患者接受Cy-fTBI预处理方案[Cy 120 mg·kg−1·d−1(静脉注射)，−4~−3 d；TBI 5 Gy，−2~−1 d]。19例接受BMM预处理方案[白消安6.4 mg·kg−1·d−1(静脉注射)或8~12 mg·kg−1·d−1 (口服)，−4 d；米托蒽醌50~60 mg·kg−1·m−2，−3~−2 d；马法兰140 mg·kg−1 · m−2(静脉注射)或160 mg·kg−1·m−2(口服)，−5 d]。
3．干细胞动员及采集：供者均在预处理−3 d开始给予G-CSF(日本麒麟啤酒株式会社产品)5~10 µg/kg皮下注射动员，于动员第4天起采集外周血或骨髓造血干细胞，采集1~2 d以获得足够数量细胞。采集的单个核细胞(MNC)中位数8.4 (3.67~19.14)×108/kg，CD34+细胞中位数3.86 (0.8~9.24)× 106/kg。
4．GVHD预防方案：同胞全相合及无关全相合供者HSCT采用环孢素(2 mg·kg−1·d−1)＋短程甲氨蝶呤(15 mg/m2第1、3天，10 mg/m2第6、11天)预防GVHD；同胞非全相合及无关供者HSCT采用环孢素(2 mg·kg−1·d−1)＋短程甲氨蝶呤(15 mg/m2第1、3天，10 mg/m2第6、11天)+CD25单抗＋霉酚酸酯。
5．支持治疗：所有患者于放疗或化疗前均接受5-HT3受体拮抗剂(盐酸格拉司琼3 mg或盐酸雷莫司琼0.3 mg)止吐治疗。预处理开始给予阿昔洛韦0.25 g每日3次预防性抗病毒治疗，共用21 d；中性粒细胞绝对计数(ANC)<0.5×109/L时，开始给予预防性抗细菌及抗真菌治疗至血象恢复。HGB<80 g/L及PLT<20×109/L，给予辐照去白细胞悬浮红细胞及辐照去白细胞和血小板输注支持治疗，纠正贫血及预防出血。此外，给予低分子肝素钙皮下注射、前列腺素静脉滴注及熊去氧胆酸口服预防肝静脉闭塞病，并给予保肝、护心、保肾及水化治疗，如患者不能进食，给予静脉营养支持治疗。
6．移植后观察指标：所有患者均于移植后1、2、3个月复查骨髓形态及植入证据的基因分析，并复查胸部CT、浅表淋巴结彩超及腹部彩超或行PET-CT检查明确有无残留病灶。并于移植后6、12、24个月及5年常规复查，检查同前。移植后与移植相关的死亡事件发生均归为TRM。
7．疗效评价及随访：采用门诊复查和电话随访的方式进行，随访时间截至2014年9月1日。移植前疗效按WHO 2008标准进行评价，包括CR、部分缓解及未缓解。OS定义为确诊至患者死亡或随访终点；DFS定义为获得CR至复发、患者死亡或随访终点。
8．统计学处理：所有资料采用SPSS21.0软件进行统计学分析，采用Kaplan-Meier法分析OS率、累积RR、DFS率、TRM率，率的比较及估算用Log-rank检验。计数资料的比较用卡方检验。P<0.05认为差异有统计学意义。
结果
1．造血重建：移植后47例患者ANC≥0.5×109/L和PLT≥50×109/L的中位时间分别为17(10~72)d和27(5~98) d。其中，28例Cy-fTBI组回输的CD34+细胞中位数为4.32 (0.80~8.85)×106/kg，allo-HSCT后ANC≥0.5×109/L中位时间为16(10~38) d, PLT≥50× 109/L中位时间为18(13~98) d; 19例BMM组CD34+细胞中位数为3.00 (1.71~9.24)×106/kg，allo-HSCT后ANC≥0.5×109/L中位时间为20(10~72) d, PLT≥ 50×109/L中位时间为20(5~90) d。allo-HSCT后，Cy-fTBI组中性粒细胞及血小板重建时间均高于BMM组，但差异均无统计学意义(P值均>0.05)。
2．GVHD：aGVHD 25例(53.19%)，Ⅰ～Ⅱ度20例(42.55%)，Ⅲ～Ⅳ度5例(10.64%)；cGVHD 10例(21.28%)，3例为aGVHD转化的cGVHD，其中局限型4例，广泛型6例。CY-fTBI组14例(50%)发生aGVHD，Ⅰ～Ⅱ度10例(35.71%)，Ⅲ度1例(3.57%)，Ⅳ度3例(10.71%)；cGVHD 6例(21.43%)，3例为aGVHD转化的cGVHD，其中局限型3例，广泛型3例。19例BMM组11例(57.89%)发生aGVHD，Ⅰ～Ⅱ度10例(52.63%)，Ⅲ度1例(5.26%)，Ⅳ度0例；cGVHD 4例(21.05)%，其中局限型1例，广泛型3例。
3．总体生存率：中位随访9.7(0.2~149.1)个月，47例患者中21例生存。1、3、5年OS率分别为47.72%、37.41％和36.17%。
4．移植前CR1与非CR1对疾病治疗的影响：19例患者allo-HSCT前达到CR1状态，28例allo-HSCT前未达到CR1状态。CR1组1、3、5年OS率分别为88.3%、74.5％和68.2%，DFS率分别87.1%、68.7％和65.2%，RR和TRM率分别为17.2％和19.2%；非CR1组1、3、5年OS率分别为29.3%、17.5％和16.2%，DFS率分别为27.1%、16.7％和15.6%，RR和TRM率分别为58.2％和61.8%。经Log-rank检验，两组比较差异有统计学意义(P值均<0.01)。
5．Cy-fTBI组和BMM组OS和DFS率：Cy-fTBI组1、3、5年OS率分别为73.5%、49.3%、40.1%，DFS率分别为71.4%、45.6%、39.3%；BMM组1、3、5年OS率分别为67.8%、32.9%、31.4%，DFS率分别为65.3%、31.1%、30.2%，经Log-rank检验，两组差异无统计学意义(P>0.05)。
6．Cy-fTBI组和BMM组RR和TRM率：CyfTBI组1、3、5年RR分别为18.9%、19.5%、35.2%，TRM率分别为23.0%、38.3%、39.2%；BMM组1、3、5年RR分别为27.4%、38.9%、39.2%，TRM率分别为24.5%、46.4%、48.2%，经Log-rank检验，两组差异无统计学意义(P>0.05)。
讨论
NHL是一种恶性程度较高的淋巴瘤，近年来的发病率日益升高，在全球恶性肿瘤发病排名中已上升至第6位[1],[7]。目前晚期NHL常规治疗大多采用大剂量化疗及auto-HSCT作为首选治疗方案[8]–[9]，但是大剂量化疗及auto-HSCT后复发或疾病进展仍是困扰NHL治疗的难题，且一旦复发或疾病进展，往往预后很差。allo-HSCT被认为是可能提高难治性NHL治愈率的治疗方法，Satwani等[10]不仅报道auto-HSCT在难治复发性NHL的治疗中取得了较好疗效，还发现allo-HSCT对于auto-HSCT后复发的NHL患者是一种有效的挽救性治疗手段。
Ⅲ、Ⅳ期NHL患者如果化疗后反复复发或auto-HSCT后复发，传统治疗方法通常不能达到持续缓解，并且有效治疗手段不多，因此研究治疗Ⅲ、Ⅳ期特别是复发NHL的有效方法至关重要。allo-HSCT在血液系统恶性肿瘤的治疗中占有重要地位，并取得了良好疗效[11]，是目前可能提高NHL患者生存率的重要治疗手段[12]。本研究结果提示allo-HSCT是治疗晚期NHL的有效手段，部分Ⅲ、Ⅳ期NHL患者可获得长期DFS。有研究显示，allo-HSCT前患者处于CR状态，移植治疗效果更好[13]–[14]，本研究结果显示移植前CR1状态的患者组1、3、5年的OS、DFS率均明显高于移植前未CR1状态的患者组，其预后指标与是否获得CR1明显相关，移植前达到CR1的患者，其长期DFS明显增高。
移植预处理方案在allo-HSCT的治疗中扮演着重要角色，Cy-fTBI方案[15]以及BMM方案[16]–[17]都是有效的HSCT预处理方案。本研究我们对47例复发难治的Ⅲ、Ⅳ期NHL患者行allo-HSCT，并分析了这两种预处理方案及移植前状态在RR、OS、DFS率等方面的差异。虽然含TBI的预处理方案提高了患者长期生存率，可能与淋巴瘤对放疗较敏感、残留淋巴瘤细胞清除更彻底有关[18]–[19]，但是Cy-fTBI方案与BMM方案相比TRM率、RR及长期生存率差异并无统计学意义。
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