气管黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤一例报告并文献复习

黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤（extranodal marginal zone lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue，MALT淋巴瘤）最常见的发生部位是胃肠，尤其是胃MALT淋巴瘤占原发性胃淋巴瘤的50%[1]–[2]。其他部位可见于肺、涎腺、甲状腺、眼附属器、皮肤等组织[3]。气管MALT淋巴瘤也被称为肺MALT淋巴瘤[4]，是一种发生率很低的淋巴瘤亚型，约占MALT淋巴瘤的14%。虽然是肺原发淋巴瘤的主要亚型，但占肺恶性肿瘤的比例在0.5%以下[5]–[6]。近期我们收治1例气管MALT淋巴瘤患者，现报道如下并进行文献复习。

病例资料

患者，女，44岁，因“反复声音嘶哑2年余”就诊。患者既往无吸烟史及粉尘接触史。于2014年起反复出现声音嘶哑，无咳嗽咳痰，无胸痛，无畏寒发热，无咽喉干痒，无气喘、呼吸困难，曾行喉镜检查未见异常，声音嘶哑间隙性加重，一直未予以重视。2016年8月患者声音嘶哑再次明显发作，曾就诊于外院，内窥镜检查提示：会厌囊肿，咽炎，声带息肉？气管隆起待查。颈、胸部CT检查：①右侧声带、声门下区至胸2层面气管壁多发小结节状隆起；②颈部多发小淋巴结影；③右上肺、下肺小结节。建议常规随访。电子支气管镜检查：气管从声门下开始多发息肉样新生物，病灶弥漫至左侧主支气管。左侧主支气管及气管中段新生物活检病理：（气管壁）淋巴组织高度增生，部分区域形成MALT淋巴瘤。免疫组化：CD20（++），CD79a（++），CD21（+），CD3（+），CD10（−），CD5（−），CD23（−），CyclinD1（−），Ki-67（10%+）。为进一步诊治至我院就诊。入院体格检查未见明显异常。血常规、生化、LDH、β₂微球蛋白、CA125、自身免疫抗体全套、甲状腺功能五项、抗中性粒细胞胞质抗体等检查均无异常发现。骨髓涂片及活检未见异常淋巴细胞。IGH、IGK、IGL重排检测阴性。TCRβ、TCRγ、TCRδ重排检测阴性。染色体：46，XX[20]。PET-CT检查：①气管壁多发小结节样增厚，FDG代谢轻度增高，结合病史，符合气管MALT淋巴瘤表现。②颈部右侧一小淋巴结，FDG代谢轻度增高，考虑淋巴瘤病灶可能性大。③右肺下叶前基底段磨玻璃结节，FDG代谢未见增高，建议胸部CT密切随访复查。④子宫多发小肌瘤。部分椎体前缘轻度骨质增生。结合临床表现和实验室检查结果，诊断为：气管MALT淋巴瘤ⅡE期A组经年龄校正的国际预后指数（aaIPI）评分0分，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0分。予以R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+表柔比星+长春地辛+氢化泼尼松）方案治疗1个周期后声音嘶哑明显好转。3个周期后全身CT及增强复查：原病变部位消失，未见新发病变部位。颈部未见淋巴结肿大，主气管壁及左右侧主管气管壁未见明显增厚。两肺下叶散在小片絮影及磨玻璃影，考虑炎症可能。子宫肌层密度不均匀，考虑肌瘤可能，请结合妇科超声检查。评估患者3个周期治疗后病情获完全缓解。继续第4个周期治疗，过程顺利。现患者一般情况可，临床无不适主诉。

讨论及文献复习

虽然气管MALT淋巴瘤为原发肺淋巴瘤的主要类型，但仍然是一种发病率很低的疾病。文献鲜有大宗病例介绍和分析。细胞起源为气管（肺）黏膜淋巴组织，且临床单纯表现为气管黏膜病变的极少见。该患者气管黏膜组织病理检查结果符合WHO血液淋巴肿瘤中MALT淋巴瘤诊断标准，无肺和支气管外组织或器官受累，故诊断原发气管的MALT淋巴瘤，为我院诊治第1例。气管MALT淋巴瘤中位发病年龄为50~60岁，极少患者发病年龄小于30岁[7]–[8]。临床一般无特异性表现，大部分患者为体检发现[9]。有症状的患者可表现为咳嗽、咳痰，轻微的呼吸困难及胸痛，偶尔会有咯血。该患者病变涉及声带，以声音嘶哑为主要表现，其他无任何呼吸道症状，且早期影像学检查无发现。所有患者一般无发热、盗汗、体重减轻等B症状。如果呼吸道堵塞继发感染可能会有发热表现。患者诊断时一般表现为Ⅰ~Ⅱ期，很少有骨髓累及。但气管MALT淋巴瘤骨髓累及发生率高于胃MALT淋巴瘤[10]。该患者诊断时骨髓检查未提示累及，分期为Ⅱ期，符合大部分患者表现。

气管MALT淋巴瘤发病原因目前多认为与自身免疫性疾病相关。不同于其他部位的MALT淋巴瘤，气管MALT淋巴瘤目前未发现有明确的致病菌[11]。有报道干燥综合征、风湿性关节炎、异常丙种球蛋白血症、淀粉样变性以及获得性免疫缺陷综合征可导致该病的发生[12]。诊断需要CT影像检查、侵入性气管内镜检查或者经皮肺穿刺组织取材活检，部分患者为外科手术切除组织活检检查明确诊断。CT影像表现多样，本例患者表现为气管壁的增厚。最常见CT影像表现有：①肺部大大小小的实变；②肺部结节或肿块；③实变和结节混合存在[13]。对于左右肺的好发倾向，目前数据未见明确的统计学意义，认为左右肺发病概率相等。但陈勃江等[14]对7例气管MALT淋巴瘤患者的资料进行分析，发现胸部CT多提示右肺病灶，尤其是右肺中叶比例较高。PET-CT检查有助于进一步确切评估病情。该患者经过气管镜及PET-CT检查发现病变累及主气管及左侧主支气管，右侧肺部结节病变无摄取不提示疾病累及。

病理检查对诊断气管MALT淋巴瘤至关重要。组织切片镜下观察可见MALT淋巴瘤细胞呈弥漫性或者结节状分布，常可见到不同分化程度的浆细胞。免疫组织化学染色是诊断MALT淋巴瘤的重要方法，同时可与反应性淋巴细胞增生及其他小B细胞淋巴瘤（如滤泡淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤）相鉴别。目前MALT淋巴瘤没有特异的免疫标志，典型的MALT淋巴瘤细胞免疫特征为：强表达B细胞标志CD20、CD79α，不表达CD5、CD10、CD23，表达边缘区细胞相关抗原CD21和CD35，CyclinD1不表达，Bcl-2及CD30均不表达，Ki-67指数<10%。结合上述抗原表达可分别与上述小B细胞淋巴瘤鉴别。对于与反应性淋巴细胞增生的鉴别，组织形态学有无结外滤泡B细胞破坏性渗入很有意义。免疫组化确认肿瘤细胞有无轻链限制性表达意义重大[15]。PCR检查部分患者可检测到免疫球蛋白重链的基因重排带[8],[17]。遗传学检查最常发现t（11;18）（q21;q21）和3号染色体三倍体（+3），偶尔可见到18号染色体三倍体（+18）以及t（14;18）（q32;q21）[16]–[17]。分子检查最常见到由t（11;18）（q21;q21）形成的API2（凋亡抑制蛋白凋亡基因）-MALT1（黏膜相关淋巴瘤转位基因1）融合基因。

气管MALT淋巴瘤为惰性淋巴瘤，恶性程度较低，患者临床生存期一般较长，5年及10年总生存率分别可达90%和72%[11]。Arnaoutakis等[18]报道5例气管MALT淋巴瘤患者分别经手术、临床观察、化疗、免疫治疗以及化疗联合免疫治疗，5例患者5年后均存活。因此，对于大部分早期患者是否积极手术治疗及放化疗目前仍有争议。但MALT淋巴瘤对放化疗均敏感。有学者建议局灶性病变进行手术切除或者局灶放疗，弥漫性病变进行联合化疗。2011年Nakajima等[19]报道1例气管MALT淋巴瘤患者初期手术切除，复发时在骨髓中发现淋巴瘤细胞，其后予以联合CD20单抗的化疗后患者3年内一直未有复发。提示尽管气管MALT淋巴瘤似乎是局部的，但仍需要考虑到该疾病有可能系统性扩散。本文患者发病时虽然分期为Ⅱ期，但内镜下提示病变呈弥漫性，系统扩散可能较大，故选择了CD20单抗联合CHOP方案进行治疗，目前证明效果较好。

总之，气管MALT淋巴瘤是一种发病率极低的惰性小B细胞淋巴瘤。发病原因可能与慢性炎症相关，临床表现无特异性，容易误诊，临床医师应该提高对该病的认识，尽早的通过适当的检查进行确诊，减少漏诊和误诊。肿瘤细胞对放疗、化疗均较敏感。早期局限性患者手术切除或者放疗效果良好，但本病不是治愈性疾病，需定期检查和随访。气管MALT淋巴瘤有全身侵犯的可能，为减少手术及放疗损伤，尤其是弥漫性病变患者，可尽早予以免疫化学治疗。本病预后良好，大部分患者可长期生存。