Abstract
目的
探讨C-反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)在新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)患儿的水平变化及意义。
方法
142例NEC新生儿根据修正Bell分期分为Ⅰ期组(40例)、Ⅱ期组(72例)和Ⅲ期组(30例)。手术治疗的18例均为Ⅲ期，保守治疗的124例中Ⅲ期12例、余为Ⅰ、Ⅱ期。各组于治疗前、治疗后次日及恢复期检测CRP和PCT。
结果
治疗前、治疗后次日及恢复期的Ⅲ期组CRP高于Ⅰ、Ⅱ期组，Ⅱ、Ⅲ期组治疗后次日的CRP高于治疗前，Ⅲ期组治疗后次日的PCT高于治疗前(P < 0.05)；Ⅱ、Ⅲ期组恢复期的CRP、PCT低于Bell同期的治疗前、治疗后次日(P < 0.05)。Ⅲ期组的呼吸衰竭发生率和机械通气使用率高于Ⅰ、Ⅱ期组(P < 0.05)，Ⅲ期组的脓毒症发生率高于Ⅱ期组(P < 0.05)；仅Ⅲ期患儿发生消化道穿孔(10例)和肠狭窄(8例)。治疗后次日的CRP对Ⅲ期NEC的发生有预测价值(P < 0.05)；治疗前及治疗后次日的CRP对于NEC手术具有预测价值(P < 0.05)。
结论
CRP、PCT水平变化监测有助于Ⅱ、Ⅲ期NEC的早期诊断，CRP可能作为预测Ⅲ期NEC发生及手术的辅助指标。
Keywords: C-反应蛋白, 降钙素原, 坏死性小肠结肠炎, 新生儿
Abstract
Objective
To study the changes in C-reactive protein (CRP) and procalcitonin (PCT) levels in neonates with necrotizing enterocolitis (NEC) and their clinical significance.
Methods
According to the modified Bell's staging criteria, 142 neonates with NEC were divided into stage Ⅰ group (n=40), stage Ⅱ group (n=72), and stage Ⅲ group (n=30).All the 18 neonates who underwent surgical treatment had stage Ⅲ NEC, and among the 124 neonates who underwent conservative treatment, 12 had stage Ⅲ NEC and the others had stage Ⅰ or Ⅱ NEC.CRP and PCT were measured before treatment, on the next day after treatment, and during the recovery stage.
Results
Before treatment, on the next day after treatment, and during the recovery stage, the stage Ⅲ group had a higher level of CRP than the stage Ⅰ and stage Ⅱ groups (P < 0.05).On the next day after treatment, the stage Ⅱ and stage Ⅲ groups had an increase in CRP (P < 0.05), and the stage Ⅲ group had an increase in PCT (P < 0.05).The stage Ⅱ and stage Ⅲ groups had lower CRP and PCT in the recovery stage than before treatment and on the next day after treatment (P < 0.05).The stage Ⅲ group had higher incidence rate of respiratory failure and rate of mechanical ventilation than the stage Ⅰ and stage Ⅱ groups (P < 0.05), and the stage Ⅲ group had a higher incidence rate of sepsis than the stage Ⅱ group (P=0.010).Gastrointestinal perforation and intestinal stenosis were observed in 10 and 8 neonates respectively in the stage Ⅲ group.CRP on the next day after treatment had a value in predicting stage Ⅲ NEC (P < 0.05), and CRP before treatment and on the next day after treatment had a value in predicting the need for surgery (P < 0.05).
Conclusions
Levels of CRP and PCT and their changes can help with the early diagnosis of Bell stage Ⅱ/Ⅲ NEC, and CRP can be used to predict the development of stage Ⅲ NEC and the need for surgery.
Keywords: C-reactive protein, Procalcitonin, Necrotizing enterocolitis, Neonate
新生儿坏死性小肠结肠炎(neonatal necrotizing enterocolitis, NEC)是新生儿时期比较常见的消化系统危重症，严重者可出现呼吸循环衰竭、休克、DIC、消化道穿孔等重要脏器受累，甚至危及生命[1]。Niemarkt等[1]及Houben等[2]报道NEC的病死率高达15%~30%。NEC的发生受诸多因素影响，如早产儿肠道未成熟、严重细菌感染、缺血缺氧、肠道菌群失调，甚至出生后的母婴分离。在早产儿营养和喂养策略不断完善的今天，新生儿晚发性严重感染明显多于早发性感染，细菌感染已经成为NEC关注的重点[3-4]，故探讨C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、降钙素原(procalcitonin, PCT)及其他感染指标在NEC的变化有重要临床意义。夏仁鹏等[5]对206例胃肠穿孔新生儿研究发现，部分胃肠穿孔患儿静脉血CRP、PCT可在短时间内迅速升高，部分伴血小板(PLT)减少、白细胞(WBC)升高或下降以及贫血、凝血功能障碍，提示CRP、PCT及其他感染指标可能与消化道穿孔有关。Zhang等[6]的多中心随机对照研究显示，NEC患儿肠狭窄时CRP、PCT、WBC、血小板比积明显高于肠狭窄恢复期(P < 0.05)。意大利Duci等[7]单中心随机对照研究选取NEC保守治疗患儿(102例)及手术患儿(53例)，单变量及多变量回归分析显示CRP增高是NEC患儿需要手术治疗的高危因素。目前国内尚无探讨NEC Bell分期中各期及不同治疗时期CRP、PCT及其他感染指标水平变化的研究。本研究对142例NEC患儿根据修正Bell分期分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期组，通过比较不同Bell分期、手术或非手术的NEC患儿治疗前、治疗后次日、恢复期等不同病期的CRP、PCT等指标变化，采用受试者工作曲线(receiver operating characteristic curve, ROC曲线)进一步分析CRP、PCT等对Ⅲ期NEC发生及是否需手术治疗的预测价值以及最佳cut-off值，探讨CRP、PCT等感染指标与重症NEC的关系。
1. 资料与方法
1.1. 研究对象
选取2015年7月至2018年4月，在安徽医科大学第一附属医院新生儿科住院并诊断为NEC的142例患儿为研究对象。根据修正Bell评分标准[8]进行分期，Ⅰ期40例，其中男25例、女15例；Ⅱ期72例，男40例、女32例；Ⅲ期30例，男18例、女12例。NEC诊断参照《实用新生儿学》 (4版)有关标准[8]。排除标准：①合并其他感染性疾病的新生儿。②放弃治疗、自动出院或死亡的患儿。③外院诊断NEC后转入的新生儿。142例中手术治疗的18例均为Ⅲ期；保守治疗的124例中Ⅲ期12例，其余均为Ⅰ和Ⅱ期。根据文献[6-8]，起病时日龄指患儿出现腹胀、呕吐、血便、腹泻任一症状时的日龄；恢复期指NEC好转，并达全肠内营养。起病时体重为确诊当天采用上海光正医疗仪器有限公司DY-1电子婴儿秤称重。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期3组患儿在起病时日龄、出生胎龄、出生体重、起病时体重、娩出方式及性别构成比等方面的差异均无统计学意义(P > 0.05)，见表 1。所有NEC患儿均予以美罗培南或头孢哌酮钠舒巴坦、甲硝唑联合氟康唑抗感染，辅以禁食、机械通气、静脉滴注丙种球蛋白或血浆、多巴胺或多巴酚丁胺改善循环、碱化血液、静脉营养补液等处理。记录各组机械通气、重要脏器受累及转归情况。
1.
3组患儿一般资料比较
| 组别 | 例数 | 出生体重 (x±s, g) |
胎龄 (x±s, 周) |
起病时日龄 (x±s, d) |
起病时体重 (x±s, g) |
性别[例(%)] | 娩出方式[例(%)] | |||
| 男 | 女 | 自然分娩 | 剖宫产分娩 | |||||||
| Ⅰ期 | 40 | 1 760±140 | 33.2±3.1 | 12±7 | 1 767±252 | 25 | 15 | 24 | 16 | |
| Ⅱ期 | 72 | 1 470±103 | 32.9±2.4 | 20±10 | 1 520±72 | 40 | 32 | 38 | 34 | |
| Ⅲ期 | 30 | 1 517±246 | 30.9±1.5 | 15±8 | 1 586±247 | 18 | 12 | 15 | 15 | |
| F(χ2)值 | 3.340 | 1.305 | 0.895 | 1.052 | 0.548 | 0.814 | ||||
| P值 | 0.074 | 0.310 | 0.436 | 0.393 | 0.760 | 0.666 | ||||
1.2. CRP、PCT检测
各组分别于治疗前、治疗后次日及恢复期抽取外周静脉血(促凝管2 mL、EDTA抗凝血2 mL)，应用美国强生公司Vitros-5600全自动生化免疫分析仪检测CRP，应用美国梅里埃公司mini-VIDAS-1210全自动免疫荧光酶标仪检测PCT。
1.3. 统计学分析
采用SPSS 19.0软件进行数据处理。正态分布的计量资料以均数±标准差(x±s)表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用SNK-q检验。非正态分布计量资料采用中位数四分位数[P50(P25，P75)]表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验；两两比较采用Nemenyi法检验。计数资料采用率表示，多组间比较采用卡方检验，组间两两比较采用卡方分割检验。并进行ROC曲线分析等。P < 0.05表示差异有统计学意义。
2. 结果
2.1. 不同Bell分期及治疗时段的坏死性小肠结肠炎患儿血清CRP、PCT水平变化
Ⅲ期组治疗前、治疗后次日、恢复期的CRP均高于同一治疗时段的Ⅰ、Ⅱ期组，恢复期CRP较治疗前和治疗后次日降低，但治疗后次日的较治疗前升高，差异均有统计学意义(P < 0.05)；Ⅱ期组恢复期的CRP低于治疗前和治疗后次日(P < 0.05)，治疗前的CRP高于治疗同阶段的Ⅰ期组(P < 0.05)，但治疗后次日的CRP较治疗前升高(P < 0.05)。Ⅲ期组恢复期的PCT低于治疗前和治疗后次日，而治疗后次日的PCT高于治疗前和治疗同阶段的Ⅰ、Ⅱ期组，治疗前的PCT高于治疗同阶段的Ⅰ期组；Ⅱ期组恢复期的PCT低于治疗前和治疗后次日，治疗前的PCT高于治疗同阶段的Ⅰ期组，差异均有统计学意义(P < 0.05)。见表 2。
2.
不同Bell分期及治疗时段的坏死性小肠结肠炎患儿血清CRP、PCT水平变化[P50(P25，P75)]
| 组别 | n | CRP (mg/L) | H值 | P值 | PCT (ng/mL) | H值 | P值 | ||||
| 治疗前 | 治疗后次日 | 恢复期 | 治疗前 | 治疗后次日 | 恢复期 | ||||||
| Ⅰ期 | 40 | 0.4(0.4, 3.1) | 0.4(0.4, 14.3) | 0.4(0.4, 1.0) | 2.329 | 0.312 | 0.2(0.1, 0.7) | 0.2(0.2, 1.3) | 0.1(0.1, 0.2) | 4.524 | 0.104 |
| Ⅱ期 | 72 | 4.3(1.1, 23.5)c | 7.9(0.4, 25.5)a | 0.4(0.4, 1.9)a, b | 9.579 | 0.008 | 1.9(0.2, 6.7)c | 2.0(0.2, 6.8) | 0.1(0.1, 0.2)a, b | 31.339 | 0.001 |
| Ⅲ期 | 30 | 39.8(9.3, 52.4)c, d | 49.0(25.3 89.3)a, c, d | 4.0(0.4, 11.0)a, b, c, d | 22.730 | 0.001 | 2.3(0.4, 9.8)c | 30.3(2.7, 82.7)a, c, d | 0.1(0.1, 0.2)a, b | 21.653 | 0.001 |
| H值 | 6.090 | 26.388 | 16.007 | 7.171 | 13.519 | 0.156 | |||||
| P值 | 0.048 | 0.001 | 0.001 | 0.028 | 0.001 | 0.856 | |||||
| 注：a示与治疗前比较，P < 0.05；b示与治疗后次日比较，P < 0.05；c示与Ⅰ期组比较，P < 0.05；d示与Ⅱ期组比较，P < 0.05。 | |||||||||||
2.2. 3组患儿并发症与合并症、转归的比较
Ⅲ期组的呼吸衰竭发生率和机械通气使用率高于Ⅰ、Ⅱ期组(P < 0.05)，Ⅲ期组的脓毒症发生率高于Ⅱ期组(P < 0.05)；仅Ⅲ期患儿发生消化道穿孔(10例)和肠狭窄(8例)，均行手术治疗，其中13例(43%)行肠造瘘术，5例(17%)行肠吻合术。见表 3。13例肠造瘘术患儿于3~6个月后行肠还纳术，142例NEC患儿随访1~2年生长发育基本正常。
3.
不同Bell分期的NEC患儿并发症与合并症比较[例(%)]
| 组别 | n | 呼吸衰竭 | 脓毒症 | 机械通气 | 肠造瘘术 | 肠吻合术 |
| 注：a示与Ⅰ期组比较，P < 0.05；b示与Ⅱ期组比较，P < 0.05。 | ||||||
| Ⅰ期组 | 40 | 12(30) | 10(25) | 2(5) | 0(0) | 0(0) |
| Ⅱ期组 | 72 | 30(42) | 10(14) | 4(6) | 0(0) | 0(0) |
| Ⅲ期组 | 30 | 19(63)a, b | 11(37)b | 10(33)a, b | 13(43) | 5(17) |
| χ2值 | 7.873 | 6.766 | 18.531 | 76.955 | ||
| P值 | 0.020 | 0.034 | 0.001 | 0.001 | ||
2.3. 手术与非手术患儿不同治疗时间点的CRP、PCT比较
治疗前、治疗后次日及恢复期的CRP以手术组较高(P < 0.05)；手术组或非手术组恢复期的CRP低于同组治疗前和治疗后次日，而治疗后次日CRP高于同组治疗前，差异均有统计学意义(P < 0.05)。治疗前和恢复期，手术组、非手术组的PCT差异无统计学意义(P > 0.05)；治疗后次日，以手术组的PCT较高(P < 0.05)；手术组或非手术组恢复期的PCT低于同组治疗前和治疗后次日，差异均有统计学意义(P < 0.05)。见表 4。
4.
手术和非手术NEC患儿不同治疗时间点的CRP、PCT比较[P50(P25，P75)]
| 组别 | n | CRP (mg/L) | H值 | P值 | PCT (ng/mL) | H值 | P值 | ||||
| 治疗前 | 治疗后次日 | 恢复期 | 治疗前 | 治疗后次日 | 恢复期 | ||||||
| 非手术组 | 124 | 5.7(1.1, 15.2) | 14.1(2.3, 39.4)a | 0.9(0.4, 3.7)a, b | 26.236 | 0.001 | 0.6(0.2, 2.8) | 0.8(0.2, 3.8) | 0.1(0.1, 0.2)a, b | 49.459 | 0.001 |
| 手术组 | 18 | 30.0(16.7, 57.8) | 54.1(22.1, 80.3)a | 6.4(3.3, 29.3)a, b | 10.131 | 0.006 | 3.0(0.3, 17.4) | 6.8(1.6, 70.7) | 0.2(0.1, 0.3)a, b | 10.879 | 0.004 |
| Z值 | 3.079 | 3.451 | 3.159 | 1.111 | 2.073 | 1.023 | |||||
| P值 | 0.002 | 0.001 | 0.002 | 0.267 | 0.038 | 0.307 | |||||
| 注：a示与治疗前比较，P < 0.05；b示与治疗后次日比较，P < 0.05。 | |||||||||||
2.4. CRP、PCT对Ⅲ期NEC发生的预测价值
NEC患儿不同治疗阶段的CRP、PCT，仅治疗后次日CRP对Ⅲ期NEC发生的预测价值有统计学意义(P < 0.05)，最佳cut-off值为19.1 mg/L，灵敏度和特异度分别为90.0%和76.3%，见表 5、图 1。NEC患儿不同治疗阶段的CRP、PCT，仅治疗前和治疗后次日CRP对NEC手术的预测价值有统计学意义(P < 0.05)，最佳cut-off值为14.6 mg/L、42.9 mg/L，灵敏度和特异度分别为87.5%、75.0%和72.7%、86.4%，见表 6、图 2。
5.
不同治疗时间点的CRP、PCT对Ⅲ期NEC发生的预测价值
| 检测指标 | AUC | P值 | 95%CI | 敏感度 (%) |
特异度 (%) |
Youden指数* | 最佳cut-off值 (mg/L) |
| *Youden指数=灵敏度+特异度-1。 | |||||||
| 治疗前CRP | 0.667 | 0.243 | 0.423~0.911 | 83.3 | 66.7 | 0.5 | 24.8 |
| 治疗后次日CRP | 0.873 | 0.046 | 0.784~0.962 | 90.0 | 76.3 | 0.7 | 19.1 |
| 治疗前PCT | 0.622 | 0.392 | 0.378~0.867 | 83.3 | 60.0 | 0.4 | 2.7 |
| 治疗后次日PCT | 0.611 | 0.436 | 0.354~0.869 | 66.7 | 73.3 | 0.4 | 2.8 |
1.
治疗后次日CRP对于Ⅲ期NEC预测的ROC曲线
6.
不同治疗时间点的CRP、PCT对NEC手术的预测价值
| 检测指标 | AUC | P值 | 95%CI | 敏感度 (%) |
特异度 (%) |
Youden指数* | 最佳cut-off值 (mg/L) |
| *Youden指数=灵敏度+特异度-1。 | |||||||
| 治疗前CRP | 0.818 | 0.047 | 0.645~0.991 | 87.5 | 72.7 | 0.7 | 14.6 |
| 治疗后次日CRP | 0.830 | 0.039 | 0.630~1.000 | 75.0 | 86.4 | 0.6 | 42.9 |
| 治疗前PCT | 0.534 | 0.831 | 0.284~0.785 | 75.0 | 59.1 | 0.3 | 1.4 |
| 治疗后次日PCT | 0.784 | 0.076 | 0.615~0.953 | 100 | 72.7 | 0.7 | 2.9 |
2.
治疗前和治疗后次日CRP对于NEC手术预测的ROC曲线
3. 讨论
NEC是一种严重的新生儿肠道炎性疾病。Niemarkt等[1]和Zhang等[4]报道NEC在新生儿重症监护室占1%~5%，其中20%~40%需要手术治疗，NEC手术患儿的死亡率高达45%。而现阶段对于NEC的早期诊断和预后评估缺乏有效手段[1]。有研究认为感染和肠壁炎症是NEC的最主要病因，炎症介质如内毒素、前列腺素、白三烯、多种白细胞介素、血小板活化因子、肿瘤坏死因子等参与了NEC的发病过程[1, 4, 8]。CRP是肝脏在细胞因子IL-6作用下合成的急性时相反应蛋白，在炎症反应6~8 h开始升高，48~72 h达高峰，CRP的增高程度能反映机体炎症反应的程度[9-10]。PCT由甲状腺合成，在机体严重感染时可快速升高，最早可在感染后2 h内检测到，6 h是上升速度最快的时段，8~24 h可稳定保持高水平状态[9-10]。本研究根据CRP、PCT上升速度特点，选择治疗前、治疗后次日及恢复期等不同时段的CRP、PCT进行比较、分析，结果显示：手术组和非手术组恢复期的CRP、PCT均低于同组治疗前和治疗后次日(P < 0.05)，提示CRP、PCT参与NEC的发生、发展，证实细菌感染是NEC的主要病因。
本研究中Ⅱ、Ⅲ期NEC患儿恢复期的CRP、PCT低于Bell同期的治疗前、治疗后次日，而Ⅰ期组不同治疗阶段的CRP、PCT差异无统计学意义，提示CRP、PCT主要参与Ⅱ、Ⅲ期NEC发生、发展，细菌感染是Ⅱ、Ⅲ期NEC的主要致病病因。Zhang等[6]研究也发现NEC肠狭窄患儿恢复期CRP、PCT低于治疗前和治疗后次日。本研究还发现，Ⅲ期组治疗前、治疗后次日、恢复期的CRP均高于同一治疗时段的Ⅰ、Ⅱ期组，Ⅲ期组的PCT在治疗前高于Ⅰ期组，在治疗后次日高于Ⅰ、Ⅱ期组，Ⅱ期组治疗前的CRP、PCT高于治疗同阶段的Ⅰ期组，进一步提示CRP、PCT参与Ⅱ、Ⅲ期NEC的发生、发展，严重细菌感染是Ⅱ、Ⅲ期NEC的主要致病病因。结果还显示，手术组或非手术组以及Ⅱ、Ⅲ期组治疗后次日CRP、PCT高于治疗前，可能与NEC细菌感染产生的炎症级联反应导致CRP、PCT继续上升有关[4, 6, 8]。
目前NEC的临床分期主要参考Bell分期标准，Ⅲ期NEC为重症NEC，进展快，预后差[6-8]。本研究中，Ⅲ期组的呼吸衰竭发生率和机械通气使用率高于Ⅰ、Ⅱ期组，Ⅲ期组的脓毒症发生率也较高；消化道穿孔和肠狭窄仅见于Ⅲ期患儿。Ⅲ期NEC的诊断仍主要依靠临床表现，腹部X线片是确诊及判断手术指征的重要条件，如一次腹部平片无阳性发现，可在发病48~72 h之内每6~8 h复查。至今国内外尚无预测Ⅲ期NEC发生或手术的生物标记物[2, 6-7, 11]。Heida等[11]研究显示，NEC肠狭窄(Bell分期Ⅱb以上)患儿血清CRP水平上升的速度与肠狭窄程度呈正相关。Houben等[2]报道，67例NEC肠狭窄行手术治疗患儿的CRP为73.1(23.2~232)mg/L。本研究显示，治疗后次日的CRP水平对Ⅲ期NEC发生有很好的预测价值，最佳cut-off值为19.1 mg/L；治疗前和治疗后次日的CRP对NEC手术有预测价值，最佳cut-off值分别为14.6 mg/L、42.9 mg/L。提示CRP可能作为Ⅲ期NEC发生及手术预测的血清学指标，与文献一致。
综上所述，CRP、PCT水平及变化有助于Ⅱ、Ⅲ期NEC的早期诊断，CRP可能作为预测Ⅲ期NEC发生及手术的辅助指标。
Biography
汪莉, 女, 硕士, 医师
Funding Statement
安徽省科技厅2017年公益性技术应用研究联动计划项目(1704f0804018)；安徽省高等学校省级自然科学研究项目(KJ2013A167)；安徽省2016年卫生计生适宜技术推广项目(2016-RK01)
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