婴儿胆汁淤积性肝病在中国的研究现状的可视化分析

Abstract

目的

展现中国关于婴儿胆汁淤积性肝病的研究情况，描绘该领域的研究趋势，提供未来研究的可能方向。

方法

采用共词分析法，于2016年10月以“胆汁淤积”及“婴儿”等关键词在中国知网（CNKI）及万方数据库进行文献检索及筛选，通过Excel2010建立高频关键词共现矩阵，使用Ucinet 6.0及Netdraw绘制高频关键词可视化网络图。

结果

共纳入相关文献383篇。共现分析图显示，在整个国内研究领域中以“婴儿”“胆汁淤积”为核心，“婴儿肝炎综合征”“新生儿”“肝内”“胆道闭锁”“遗传代谢”“肝炎”“巨细胞病毒”“黄疸”“结合胆红素”为主要研究热点，其余大部分研究集中在“肠外营养”“肝胆显像”“（基因）突变”“肝活检”等方面，而关于疾病的外科诊断技术以及疾病的治疗的研究较少。

结论

中国关于婴儿胆汁淤积性肝病的研究热点集中于病因学及鉴别诊断，基因诊断是近年来的关注点，有关治疗的研究尚有待加强，新的诊断技术是未来主要的研究方向。

婴儿胆汁淤积性肝病是指1岁以内（包括新生儿期），由各种原因引起毛细胆管胆汁形成、分泌和/或胆汁排泄异常，在肝细胞和胆管内胆汁淤积引起的肝脏疾病，其临床表现为黄疸、大便颜色变化、肝脏肿大或质地异常。根据病因，婴儿胆汁淤积性肝病分为肝细胞性、胆管性和混合性3种类型。根据病变部位可分为肝内病变和肝外病变，以及同时累及肝内和肝外的病变。肝内胆汁淤积性肝病病因包括病毒性、遗传代谢性、感染中毒性、自身免疫性、肠外营养相关性，以及特发性肝内胆管病变^[1-2]。胆管性胆汁淤积性肝病主要包括肝外胆道损伤或肝外胆管闭锁。

共词分析（co-word analysis）是通过对文献的关键词进行统计分析，研究文献内在联系和科学结构，用于揭示特定领域内的研究主题及其层次之间的关系，以及其对应的研究方向的关系，划分科学研究领域并确定其研究结构。它主要通过分析高频关键词之间的共现关系来确立此研究领域的热点并客观地反映研究热点之间的内在联系，再通过可视化研究方法将研究的数据结果转换为直观可视的图形，从而了解该学科发展历史、整体知识架构以及前沿领域，为学科发展提供参考。近年来，医学界的相关研究渐渐兴起^[3]。关键词在所有文献中出现的频率越高，代表其在该领域的研究越处于中心位置，而关键词对在同一文献中出现的次数越多，代表这两个主题的关系越紧密。本文将共词分析法引入婴儿胆汁淤积性肝病研究领域，对国内近40年该领域发表的相关文献通过共词分析进行梳理，找出该领域的热点词汇，从这些热点词汇对国内近40年的相关研究进行分析。

1. 资料与方法

于2016年10月在中国知网（CNKI）以“胆汁淤积”“婴儿”及其近似词为主题词进行检索，未限定文献发表日期，共检索到目标文献379篇；以相同方式在万方数据库检索，命中文献71篇。去除会议纪要、专题策划、非相关文献以及重复文献，剩余384篇，去除1篇不能获得关键词的文献，最终纳入本研究的文献为383篇。

通过Excel2010统计关键词频，建立关键词共现矩阵，对高频关键词的关联进行相关性分析，并通过Ucinet 6.0及Netdraw软件绘制热点词汇关系的二维图像，以便迅速地对婴儿胆汁淤积症的热点词汇之间的关系进行了解。在二维图像中心位置的词汇是该研究领域中最主要的词汇，二维图像中点的结点越大，表示该词汇出现的频率越高，点与点之间的距离的远近表示其所代表的词汇之间的相关性的大小。

2. 结果

2.1. 婴儿胆汁淤积性肝病研究文献的年份分布

在纳入的383篇相关文献中，上世纪80年代至90年代20年间发表的数量屈指可数，一共仅有22篇文献；2000年后发表的文献数量迅速上升，尤其是2010年以后急剧增多（图 1）。

1.

各年份段发表的文献数量

2.2. 高频关键词

利用Excel2010对纳入文献进行整理，建立关键词库，并通过阅读文献内容，结合该领域专家意见，将同义关键词合并为同一关键词。同义关键词合并情况见表 1。利用Excel表对关键词进行词频统计，词频为1的关键词共523个，则I1=523，根据Donohue提出的高频低频词界分公式计算分界阈值为31.8，即按照界分公式计算所得的高频关键词（词频≥32）共有11个^[4]，分别为：胆汁淤积、婴儿、胆道闭锁、肝内、巨细胞病毒（CMV）、肠外营养、肝炎、婴儿肝炎综合征、早产、新生儿、肝病。根据知识图谱的绘制要求，仅11个关键词难以反映目前我国有关婴儿胆汁淤积性肝病的研究全貌，故选取词频≥8的关键词作为本研究的高频词，共38个。所有纳入的高频关键词及其出现的词频见表 2。

1.

同义关键词合并情况

2.

入选高频关键词表

2.3. 高频关键词共现关系

由图 2可以看到，在整个国内研究领域中以“婴儿”“胆汁淤积”为核心，“婴儿肝炎综合征” “新生儿”“肝内”“胆道闭锁”“遗传代谢”“肝炎”“CMV”“黄疸”“结合胆红素”为主要研究热点，其余大部分研究集中在“肠外营养”“肝胆显像”“（基因）突变”“肝活检”等方面。在整个关键词共词分析网络中，与“婴儿”“胆汁淤积”同时关系较紧密的关键词有“胆道闭锁” “肝炎”“CMV”“肝病”“Citrin”“早产”“肝内”；而同时与“肝内”“胆汁淤积”关系密切的关键词为“突变”“Citrin”；此外，“早产”与“肠外营养”及“胆汁淤积”三者之间关系密切。而关于疾病的外科诊断技术手段如“腹腔镜”“胆道造影”与核心关键词关系并不密切，有关疾病的治疗包括“更昔洛韦”“熊去氧胆酸”“肝移植” “疗效”，以及“胆汁酸”等更是处于共现关系图的网络边缘。

2.

高频关键词共现关系图

3. 讨论

共词分析方法基于统计学基础，能够对当前所有研究领域中的热点现象以及该领域的结构特征做出客观分析。其主要思想是利用该研究领域中热点词汇之间的联系来对该领域的发展进程及可能的发展方向做出预测与估计^[4]。关键词是用于代表文献主题的单词或短语，一个学科的发展与文献中出现的关键词的动态变化息息相关，不同关键词组合也代表了该领域的研究热点和主要研究方向^[5-6]。

本研究结果显示，目前婴儿胆汁淤积性肝病的主要研究仍集中在病因与鉴别诊断，与核心关键词“婴儿”“胆汁淤积”密切相关的关键词，如“遗传代谢”“胆道闭锁”“CMV”“肠外营养”等都是有关病因学及鉴别诊断的研究。而用于鉴别诊断的技术手段如肝胆显像、肝活检、基因突变检测、腹腔镜、胆道造影等相关发文量相对较少，该领域的研究空间还相当大。

胆道闭锁在婴儿胆汁淤积性肝病中占据大约三分之一^[7]，早期手术及肝移植是影响预后的关键，一旦失去早期手术时机则预后差，所以临床医师非常重视该病的诊断。其与肝内胆汁淤积在临床、实验室检查方面都极其相似，二者难以鉴别，易致误诊、漏诊。用于胆道闭锁与婴儿胆汁淤积性肝病的鉴别诊断方法繁多，主要有临床诊断、血生化指标、超声检查、核素肝胆显像、磁共振与胆管造影、十二指肠液胆汁动态检查和肝脏病理检查等，但各种方法均不能完全确诊，需综合分析，最终需依靠手术确诊^[8]。本研究显示婴儿胆汁淤积性肝病的诊断是目前研究的热点，但具体到各种检查手段的研究并不多，研究的空间还很大。

各种基因突变引起的遗传代谢性婴儿胆汁淤积症仅次于胆道闭锁，是婴儿胆汁淤积的第二大类原因。在过去的十余年间，随着分子遗传学的发展，一系列的遗传因素引起的婴儿肝内胆汁淤积症及其相关基因突变在医学界被发现和认识^[9]。多种遗传性疾病病因的阐明不但有利于遗传性疾病本身的诊断和个体化治疗，同时促进了对胆汁酸合成、分泌、转运、调节的生理过程的认识，以及其他非遗传性疾病过程中胆汁淤积发生机制的理解，并提供了潜在的治疗靶点。因此遗传因素引起的肝内胆汁淤积症成为了国际上肝病研究的热点之一^[10]。本研究中统计的文献总量中近十年来文献发表的文献数量快速上升也体现了研究水平的快速进展。Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症（NICCD）是引起我国婴儿胆汁淤积性肝病的重要原因，在遗传代谢性肝病中占有重要比例，已得到临床医师的普遍关注^[11]。NICCD由SLC25A13基因突变导致编码Cirtrin蛋白缺失和功能异常，从而导致血生化多项指标异常^[12]。由于临床表现复杂多样，所以仍有部分病例误诊、漏诊，并导致肝脏持久损伤。NICCD在国内外虽然已引起关注，近年来随着分子遗传学的不断进步及串联质谱、基因检测等广泛用于临床，该病也更多地得到明确诊断。本研究统计所得的高频关键词，如“遗传代谢”“Citrin”“SLC25A13”“基因”“突变”“NICCD”等提示近年来该领域的研究在不断进步及深入，研究力度较大，但总的来说，遗传因素所致胆汁淤积性肝病原因众多，当前研究仍有待扩展与加强。

对于婴儿胆汁淤积性肝病的治疗，肝外胆道闭锁者应早期手术和进行肝移植，对于各种原因引起的肝内胆汁淤积性肝病应针对不同病因进行个体化干预。肝内胆汁淤积性肝病常用的药物为熊去氧胆酸^[13]。本研究显示有关婴儿胆汁淤积性肝病的治疗及疗效评估的研究尚存在很大空缺。

总之，我国对婴儿胆汁淤积性肝病的研究在逐渐深入与完善之中，在该病的病因学、诊断及治疗各方面的研究仍存在较大空间。当前研究热点集中于病因学及鉴别诊断，基因诊断是近年来的关注点，有关治疗的研究尚有待加强，新的诊断技术是未来主要的研究方向。

Biography

廖琼, 女, 博士, 医师