线粒体病与癫癎

线粒体病是指因线粒体DNA或核DNA缺陷引起线粒体的结构和功能异常，导致细胞呼吸链及能量代谢障碍的一组多系统疾病。线粒体病是相对比较常见的先天能量代谢缺陷，发生率为1/5 000^[1]。线粒体病一般影响高能量需求的组织，以侵犯骨骼肌为主的称为线粒体肌病；伴有中枢神经系统症状者称线粒体脑肌病。线粒体病具有遗传异质性，至今已报道的线粒体基因有37个，同时有超过80个核基因可影响线粒体功能。癫癎可以是线粒体病的主要表现，但也可以只是多系统临床表现的一部分。引起癫癎的线粒体病主要与线粒体基因突变有关，包括线粒体脑病伴乳酸酸中毒及卒中样发作综合征（mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes, MELAS）；肌阵挛癫癎伴破碎红纤维综合征（myoclonic epilepsy with ragged red fibres, MERRF）；POLG基因突变相关综合征，包括Alpers-Huttenlocher综合征（AHS）、线粒体隐性共济失调综合征（mitochondrial recessive ataxia syndrome, MIRAS）、伴癫癎的脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxia with epilepsy, SCAE）、肌阵挛癫癎-肌病-感觉性共济失调（myoclonus, epilepsy, myopathy, sensory ataxia, MEMSA）综合征；复合体Ⅰ缺乏；辅酶Q₁₀生物合成障碍以及RARS2基因突变导致的线粒体转化障碍等。下面结合文献就线粒体病导致癫癎的病理机制及相关的治疗策略进行复习，同时针对AHS进行总结。

1. 线粒体病所致癫癎的机制

线粒体病所致癫癎的机制尚不明确。动物实验表明，呼吸链的特异抑制剂可以诱发癫癎发作，如皮下注射氰化钾（KCN）可抑制细胞色素C氧化酶（COX），导致剂量依赖性的强直性癫癎发作；而3-硝基丙酸薄荷醇酯（复合体Ⅱ的抑制剂）可诱发剂量依赖性的阵挛性癫癎发作^[2-3]。能量障碍毫无疑问在癫癎发作中发挥着重要作用，但这并不能解释线粒体病癫癎表型的多样性，也不能解释为什么并非所有线粒体病均出现癫癎表现。线粒体功能障碍引起的活性氧产生、钙偶联异常、细胞凋亡增加等也可能导致癫癎发作。在KCN动物模型中大脑脂质过氧化水平增加，提示活性氧在癫癎发生中起一定作用^[2]。同时也有一些证据表明癫癎发作的本身也可以诱发线粒体功能障碍^[4]，这将蕴含一个恶性循环。自身免疫反应也可能促成线粒体癫癎的产生。例如，一个伴有急性脑病和病理性POLG突变的患者在大脑尸检样本中就发现了急性播散性脑脊髓炎的证据^[5]。最后，在某些线粒体病癫癎患者中，癫癎发作也可能与严重肾小管疾病所致的电解质紊乱有关。

2. 线粒体病癫癎的治疗

线粒体病癫癎是非常难处理的。一旦考虑线粒体病所致癫癎，首先应确定是否与辅酶Q₁₀合成障碍有关，甚至在诊断尚未明确时，即可先试用辅酶Q₁₀，因为这是唯一可以进行替代治疗的线粒体病^[6]；其次应该注意肾小管病变引起的电解质紊乱所致癫癎发作。除此以外，主要是采取对症治疗。抗癫癎药物还是根据癫癎发作的类型进行选择。丙戊酸钠虽然是广谱抗癫癎药物，但有研究提示它会加重不论是mtDNA还是核基因编码的线粒体病的症状。例如，有报道丙戊酸钠可能加重MELAS综合征的癫癎发作以及诱发卒中样发作，同时加重其他mtDNA突变以及COX缺乏患者的病情进展^[7-10]。而对于伴有POLG基因突变的患者，丙戊酸钠则存在更大的相关毒性，可能引发暴发性致死性肝坏死^[11-13]。因此，建议在高度怀疑线粒体病的患者中避免使用丙戊酸钠，尤其对于那些确定为POLG基因突变的患者。而对于其他抗癫癎药物都没有效果、确实需要使用丙戊酸钠的情况，合用左旋肉碱可能减轻丙戊酸钠的副作用^[14]。左乙拉西坦对MERRF综合征肌阵挛发作比较有效^[15]，而拉莫三嗪可能对各种能量缺乏的癫癎具有神经保护作用^[16]。但是没有任何一种药物对所有线粒体病癫癎均有效，因此个体化治疗尤为重要。在有些线粒体病癫癎患者中，可以联合使用多种抗癫癎药物；而另一些患者，特别是AHS的患者，癫癎发作是不可能控制的。日本有学者指出，精氨酸可能对m.3243A > G突变有作用，可以减轻MELAS综合征卒中样发作的严重性和发生频率^[17]。有些证据表明，Kearns-Sayre综合征患者的癫癎发作可能与大脑叶酸缺乏引起的白质损害有关，补充亚叶酸对缓解症状有帮助^[18]。至于其他维生素及营养素的作用尚缺乏临床试验^[19]。然而，线粒体病癫癎的预后一般都很差，如法国的研究观察到其死亡率为45%（22/56），9月龄起病的患者中有一半（50%）出现了死亡^[20]。因此，线粒体病癫癎需要一些新的治疗手段。

生酮饮食是一种高脂肪、低碳水化合物、适量蛋白质的饮食，可以刺激线粒体β氧化利用脂肪酸，酮体的产生可以给大脑和其他组织提供另一种能量来源。酮体代谢成乙酰CoA进入三羧酸循环以及呼吸链系统产生ATP，这样至少可以部分绕过复合体Ⅰ^[21]。生酮饮食对部分线粒体病有效，特别是对于mtDNA缺失的病人。Lee等^[22]对24例伴有呼吸链缺陷和癫癎的患者给予生酮饮食治疗，发现50%的患者可以达到无发作，然而其长期疗效并没有报道。Kang等^[23]对14例伴有呼吸链缺陷的患者在原抗癫癎药物治疗的基础上给予生酮饮食治疗，6个月后，其中8例发作停止或显著减少（ > 90%），1例出现顽固的代谢性酸中毒，2例因反复症状性低血糖终止了生酮饮食。总之，生酮饮食虽然可以减少线粒体病癫癎的发作频率，但似乎并不能最终逆转线粒体病患者的病情进展。

3. AHS的诊断和治疗

AHS是儿科较为罕见的线粒体脑病之一。最先由Alpers于1931年报道，因此又称为Alpers病，或Aplers综合征^[24]。1976年，Huttenlocher等^[25]对AHS肝病方面的特征进行了补充，因此得名AHS。Naviaux等^[26]于1999年证实AHS的发病与POLG基因突变有关。POLG基因编码的DNA多聚酶γ主要参与线粒体DNA的复制与修复。POLG基因突变导致的疾病谱很广，可以导致迟发型肌病、渐进性眼外肌麻痹、AHS，与男性不育、帕金森病也有关^[27-29]。国外研究表明AHS的患病率是1/51 000^[30]。AHS为隐性遗传，一般为POLG基因复合突变所致，最常见的POLG基因突变是Ala467Thr，占突变等位基因的40%；其次为W748S、G848S和T914P；其余突变检出率很低^[31]。

虽然AHS报道已经有80多年，但国内报道的病例特别是有明确基因突变、并有家系的病例是非常少的。张艳凤等报道的病例及其姐姐均有典型的临床症状：持续性部分性癫癎发作、肝功能损害、高乳酸血症、较为特异的脑电图及头颅MRI改变，而且两例患者多种抗癫癎药物效果均欠佳，患儿姐姐在使用丙戊酸钠后还出现了病情加重、最终死亡；而该例患儿发病即警惕了线粒体病，并进行了线粒体病基因检测，最终证实为POLG基因复合杂合突变。这反映了临床医生对线粒体病的认识有了进一步提高，同时对于分子生物学检测技术的利用也越来越积极。本病例检测到的两个突变为新发突变，但两个位点的复合突变可引起蛋白质合成障碍，从而致病。

总之，线粒体病与癫癎的关系密切，线粒体病可以导致癫癎，癫癎反复发作也可以导致线粒体损伤，因此临床医生，特别是儿科医生在诊断癫癎时，应警惕包括线粒体病在内的代谢性因素；对于难治性部分性癫癎发作持续状态患者，要考虑到AHS可能；在高度怀疑线粒体病，特别是AHS时，应注意避免使用丙戊酸钠；有针对性地进行基因检测，可帮助更加准确地诊断线粒体病所致癫癎，并在疾病早期进行预后分析。

Biography

操德智, 男, 硕士, 主任医师